In silico оценка влияния геометрической конфигурации и заряда антагонистов опиоидов на связывание с рецепторами

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Методом молекулярного докинга изучено влияние геометрической конфигурации и заряда молекул агонистов и антагонистов мембранных опиоидных рецепторов (ОR) на связывание с мю-, дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. Для процедуры докинга использовали трехмерные структуры фармпрепаратов, полученные методом рентгеноструктурного анализа (РСА) и доступные в Кембриджской базе данных кристаллических структур (CCDC), а также их трехмерные модели, построенные в молекулярном редакторе. Трехмерная кристаллическая структура налмефена, отсутствующая в базе CCDC, впервые была получена в представленном исследовании методом РСА. Рассмотрены протонированные и депротонированные формы лигандов. Результаты исследования на примере морфина, кодеина, налоксона, налтрексона и налмефена показали, что способ получения трехмерных геометрических структур лигандов опиоидных рецепторов практически не влияет на расчетные значения свободной энергии связывания ΔG, что свидетельствует о возможности использования в вычислительных экспериментах моделей лигандов, построенных in silico. Состояние протонирования молекулы лиганда, напротив, оказывает существенное влияние на величину свободной энергии связывания с ОR, что может отражаться на свойствах этой группы лекарств при изменениях значений рН в организме. При рассмотрении особенностей связывания энантиомеров опиоидов в лиганд-связывающий центр мю-опиоидных рецепторов на примере морфина было показано, что (–)-морфин и (+)-морфин разделяют общий сайт для катионной группы, а не для фенольного гидроксила, как предполагалось ранее. В то же время проведенные исследования показали, что молекулярный докинг только частично позволяет описать фармакологическое действие анальгетиков и их антагонистов. Для ряда веществ, таких как кодеин и синтетический (+)-морфин, в эксперименте in silico имела место переоценка эффективности взаимодействия препарата с ОR, что требует продолжения совершенствования соответствующих расчетных методов и моделей.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Д. В. Криворотов

Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека ФМБА России

Автор, ответственный за переписку.
Email: denis.krivorotov@bk.ru
Россия, 188663, Санкт-Петербург

Д. А. Белинская

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: denis.krivorotov@bk.ru
Россия, 194223, Санкт-Петербург

А. С. Смирнов

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: denis.krivorotov@bk.ru
Россия, 198504, Санкт-Петербург, Петергоф

В. В. Суслонов

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: denis.krivorotov@bk.ru
Россия, 198504, Санкт-Петербург, Петергоф

Н. В. Гончаров

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: denis.krivorotov@bk.ru
Россия, 194223, Санкт-Петербург

В. А. Кузнецов

Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека ФМБА России

Email: denis.krivorotov@bk.ru
Россия, 188663, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Oon M.B., Nik Ab Rahman N.H., Mohd Noor N., Yazid M.B. 2024. Patient-controlled analgesia morphine for the management of acute pain in the emergency department: A systematic review and meta-analysis. Int. J. Emerg. Med. 17 (1), 37. https://doi.org/10.1186/s12245-024-00615-3
  2. Varga B.R., Streicher J.M., Majumdar S. 2023. Strategies towards safer opioid analgesics – A review of old and upcoming targets. Br. J. Pharmacol. 180 (7), 975–993. https://doi.org/10.1111/bph.15760
  3. Кузьмина Н.Е., Кузьмин В.С. 2011. Развитие представлений о взаимодействии лекарственных веществ с опиатными рецепторами. Успехи химии. 80 (2), 157–181.
  4. Bagley J.R., Thomas S.A., Rudo F.G., Spencer H.K., Doorley B.M., Ossipov M.H., Jerussi T.P., Benvenga M.J., Spaulding T. 1991. New 1-(heterocyclylalkyl)-4-(propionanilido)-4-piperidinyl methyl ester and methylene methyl ether analgesics. J. Med. Chem. 34 (2), 827–841. https://doi.org/10.1021/jm00106a051
  5. Vardanyan R.S., Hruby V.J. 2014. Fentanyl-related compounds and derivatives: current status and future prospects for pharmaceutical applications. Future Med. Chem. 6 (4), 385–412. https://doi.org/10.4155/fmc.13.215
  6. Kelly E., Sutcliffe K., Cavallo D., Ramos-Gonzalez N., Alhosan N., Henderson G. 2023. The anomalous pharmacology of fentanyl. Br. J. Pharmacol. 180 (7), 797–812. https://doi.org/10.1111/bph.15573
  7. Volpe D.A., McMahon Tobin G.A., Mellon R.D., Katki A.G., Parker R.J., Colatsky T., Kropp T.J., Verbois S.L. 2011. Uniform assessment and ranking of opioid μ receptor binding constants for selected opioid drugs. Regul. Toxicol. Pharmacol. 59 (3), 385–390. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2010.12.007.
  8. Уйба В.В., Криворотов Денис Викторович, Забелин М.В., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Дулов С.А., Кузнецов В.А., Ерофеев Г.Г., Мартинович Н.В., Соснов А.В. 2018. Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему. Медицина экстремальных ситуаций. 20 (3), 356–370.
  9. Соснов А.В., Семченко Ф.М., Тохмахчи В.Н., Соснова А.А., Власов М.И., Радилов А.С., Криворотов Д.В. 2018. Критерии выбора соединений для разработки сильнодействующих анальгетиков и других лекарств центрального действия. Разработка и регистрация лекарственных средств. 3 (24), 114–128.
  10. Waldhoer M., Bartlett S.E., Whistler J.L. 2004. Opioid receptors. Annu. Rev. Biochem. 73, 953–990. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.73.011303.073940
  11. Adler T.K. 1963. Comparative potencies of codeine and its demethylated metabolites after intraventricular injection in the mouse. J. Pharmacol. Exp. Ther. 140, 155–161.
  12. Raynor K., Kong H., Chen Y., Yasuda K., Yu L., Bell G.I., Reisine T. 1994. Pharmacological characterization of the cloned kappa-, delta-, and mu-opioid receptors. Mol. Pharmacol. 45 (2), 330–334.
  13. Varghese V., Hudlicky T. 2014. A short history of the discovery and development of naltrexone and other morphine derivatives. In: Natural Products in Medicinal Chemistry. Ed Hanessian S. Weinheim: Wiley‐VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, p. 225–250. https://doi.org/10.1002/9783527676545.ch06
  14. Codd E.E., Shank R.P., Schupsky J.J., Raffa R.B. 1995. Serotonin and norepinephrine uptake inhibiting activity of centrally acting analgesics: structural determinants and role in antinociception. J. Pharmacol. Exp. Ther. 274 (3), 1263–1270.
  15. Toll L., Berzetei-Gurske I.P., Polgar W.E., Brandt S.R., Adapa I.D., Rodriguez L., Schwartz R.W., Haggart D., O'Brien A., White A., Kennedy J.M., Craymer K., Farrington L., Auh J.S. 1998. Standard binding and functional assays related to medications development division testing for potential cocaine and opiate narcotic treatment medications. NIDA Res. Monogr. 178, 440–466.
  16. Clark S.D., Abi-Dargham A. 2019. The role of dynorphin and the kappa opioid receptor in the symptomatology of schizophrenia: A review of the evidence. Biol. Psychiatry. 86 (7), 502–511. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2019.05.012
  17. Криворотов Д.В., Кочура Д.М., Дулов С.А., Радилов А.С. 2022. Экспериментальное сравнение липофильности антагонистов опиоидов. Токс. Вестн. 30 (3), 149–157. https://doi.org/10.47470/0869-7922-2022-30-3-149-157
  18. Waterhouse R.N. 2003. Determination of lipophilicity and its use as a predictor of blood-brain barrier penetration of molecular imaging agents. Mol. Imaging Biol. 5 (6), 376–389. https://doi.org/10.1016/j.mibio.2003.09.014
  19. Noha S.M., Schmidhammer H., Spetea M. 2017. Molecular docking, molecular dynamics, and structure-activity relationship explorations of 14-Oxygenated N-methylmorphinan-6-ones as potent μ-opioid receptor agonists. ACS Chem. Neurosci. 8 (6), 1327–1337. https://doi.org/10.1021/acschemneuro.6b00460
  20. Wu H., Wacker D., Mileni M., Katritch V., Han G.W., Vardy E., Liu W., Thompson A.A., Huang X.P., Carroll F.I., Mascarella S.W., Westkaemper R.B., Mosier P.D., Roth B.L., Cherezov V., Stevens R.C. 2012. Structure of the human ϰ-opioid receptor in complex with JDTic. Nature. 485 (7398), 327–332. https://doi.org/10.1038/nature10939
  21. Granier S., Manglik A., Kruse A.C., Kobilka T.S., Thian F.S., Weis W.I., Kobilka B.K. 2012. Structure of the δ-opioid receptor bound to naltrindole. Nature. 485 (7398), 400–404. https://doi.org/10.1038/nature11111
  22. Manglik A., Kruse A.C., Kobilka T.S., Thian F.S., Mathiesen J.M., Sunahara R.K., Pardo L., Weis W.I., Kobilka B.K., Granier S. 2012. Crystal structure of the µ-opioid receptor bound to a morphinan antagonist. Nature. 485 (7398), 321–326. https://doi.org/10.1038/nature10954
  23. Froimowitz M. 1993. HyperChem: A software package for computational chemistry and molecular modeling. Biotechniques. 14 (6), 1010–1013.
  24. Bye E. 1976. The crystal structure of morphine hydrate. Acta Chem. Scand. 30 (6), 549–554. https://doi.org/10.3891/acta.chem.scand.30b-0549
  25. Gelbrich T., Braun D.E., Griesser U.J. 2012. Morphine hydro-chloride anhydrate. Acta Crystallogr. Sect. E Struct. Rep. Online 68 (Pt 12), o3358–3359. https://doi.org/10.1107/S1600536812046405
  26. Canfield D.V., Barrick J., Giessen B.C. 1987. Structure of codeine. Acta Crystallogr. Sect. C Cryst. Struct. Commun. 43 (5), 977–979. https://doi.org/10.1107/S0108270187093363
  27. Braun D.E., Gelbrich T., Kahlenberg V., Griesser U.J. 2014. Insights into hydrate formation and stability of morphinanes from a combination of experimental and computational approaches. Mol. Pharm. 11 (9), 3145–3163. https://doi.org/10.1021/mp500334z
  28. Ortiz-de León C., Hartwick C.J., Stuedemann C.A., Brogden N.K., MacGillivray L.R. 2022. Mechanochemistry facilitates a single-crystal X-ray structure determination of free base naloxone anhydrate. Cryst. Growth Des. 22 (11), 6622–6626. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.2c00831
  29. Klein C.L., Majeste R.J., Stevens E.D. 1987. Experimental electron density distribution of naloxone hydrochloride dihydrate, a potent opiate antagonist. J. Am. Chem. Soc. 109 (22), 6675–6681. https://doi.org/10.1021/ja00256a021
  30. Scheins S., Messerschmidt M., Morgenroth W., Paulmann C., Luger P. 2007. Electron density analyses of opioids: A comparative study. J. Phys. Chem. A. 111 (25), 5499–5508. https://doi.org/10.1021/jp0709252.
  31. Steinberg B.D., Harris E.T., Foxman B.M., Oliveira M.A., Hickey M.B. 2018. New look at naltrexone hydrochloride hydrates: Understanding phase behavior and characterization of two dihydrate polymorphs. Cryst. Growth Des. 18 (6), 3502–3509. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.8b00262
  32. Zhuang Y., Wang Y., He B., He X., Zhou X.E., Guo S., Rao Q., Yang J., Liu J., Zhou Q., Wang X., Liu M., Liu W., Jiang X., Yang D., Jiang H., Shen J., Melcher K., Chen H., Jiang Y., Cheng X., Wang M.W., Xie X., Xu H.E. 2022. Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor. Cell. 185 (23), 4361–4375.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.09.041
  33. Claff T., Yu J., Blais V., Patel N., Martin C., Wu L., Han G.W., Holleran B.J., Van der Poorten O., White K.L., Hanson M.A., Sarret P., Gendron L., Cherezov V., Katritch V., Ballet S., Liu Z.J., Müller C.E., Stevens R.C. 2019. Elucidating the active δ-opioid receptor crystal structure with peptide and small-molecule agonists. Sci. Adv. 5 (11), eaax9115. https://doi.org/10.1126/sciadv.aax9115
  34. Wang Y., Zhuang Y., DiBerto J.F., Zhou X.E., Schmitz G.P., Yuan Q., Jain M.K., Liu W., Melcher K., Jiang Y., Roth B.L., Xu H.E. 2023. Structures of the entire human opioid receptor family. Cell, 186 (2), 413–427.e17. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.026
  35. Humphrey W., Dalke A., Schulten K. 1996. VMD: Visual molecular dynamics. J. Mol. Graph. 14 (1), 33–38. https://doi.org/10.1016/0263-7855(96)00018-5
  36. Sheldrick G.M. 2015. SHELXT - integrated space-group and crystal-structure determination. Acta Crystallogr. A Found. Adv. 71 (Pt 1), 3–8. https://doi.org/10.1107/S2053273314026370
  37. Sheldrick G.M. 2015. Crystal structure refinement with SHELXL. Acta Crystallogr. C Struct. Chem. 71 (Pt 1), 3–8. https://doi.org/10.1107/S2053229614024218
  38. Dolomanov O.V., Bourhis L.J., Gildea R.J., Howard J.A.K., Puschmann H. 2009. OLEX2: A complete structure solution, refinement and analysis program. J. Appl. Cryst. 42, 339–341. https://doi.org/10.1107/S0021889808042726
  39. Grosdidier A., Zoete V., Michielin O. 2011. SwissDock, a protein-small molecule docking web service based on EADock DSS. Nucl. Acids Res. 39, W270–W277. https://doi.org/10.1093/nar/gkr366.
  40. Belinskaia D.A., Voronina P.A., Krivorotov D.V., Jenkins R.O., Goncharov N.V. 2023. Anticholinesterase and serotoninergic evaluation of benzimidazole-carboxamides as potential multifunctional agents for the treatment of Alzheimer's disease. Pharmaceutics. 15 (8), 2159. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15082159
  41. Криворотов Д.В., Николаев А.И., Радилов А.С., Рембовский В.Р., Кузнецов В.А. 2025. Физико-химические критерии оценки опасности ЦНС-активных ксенобиотиков. Медицина экстремальных ситуаций. 27 (1), 15–25. https://doi.org/10.47183/mes.2025-265
  42. Belinskaia D.A., Savelieva E.I., Karakashev G.V., Orlova O.I., Leninskii M.A., Khlebnikova N.S., Shestakova N.N., Kiskina A.R. 2021. Investigation of bemethyl biotransformation pathways by combination of LC-MS/HRMS and in silico methods. Int. J. Mol. Sci. 22 (16), 9021. https://doi.org/10.3390/ijms22169021
  43. Rundlett Beyer J., Elliott H.W. 1976. A comparative study of the analgesic and respiratory effects of N-allylnorcodeine (nalodeine), nalorphine, codeine and morphine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 198 (2), 330–339.
  44. Jasinski D.R., Martin W.R., Haertzen C.A. 1967. The human pharmacology and abuse potential of N-allylnoroxymorphone (naloxone). J. Pharmacol. Exp. Ther. 157 (2), 420–426.
  45. Land B.B., Bruchas M.R., Lemos J.C., Xu M., Melief E.J., Chavkin C. 2008. The dysphoric component of stress is encoded by activation of the dynorphin kappa-opioid system. J. Neurosci. 28 (2), 407–414. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4458-07.2008
  46. Bart G., Schluger J.H., Borg L., Ho A., Bidlack J.M., Kreek M.J. 2005. Nalmefene induced elevation in serum prolactin in normal human volunteers: partial kappa opioid agonist activity? Neuropsychopharmacology. 30 (12), 2254–2262. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300811

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Геометрическая конфигурация налмефена по данным РСА. а – Структура налмефена гидрохлорида по данным РСА. б – Структура непротонированного налмефена по данным РСА.

Скачать (205KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Взаимодействие стереоизомеров морфина с МОR. a – Конформация комплекса (–)-морфина с МОR по данным электронной микроскопии [32]. б – Взаимодействие оптимизированного депротонированного (–)-морфина с МОR по данным молекулярного докинга. в – Взаимодействие оптимизированного протонированного (–)-морфина с МОR по данным молекулярного докинга. г – Взаимодействие оптимизированного (зеленым) и кристаллического (фиолетовым) протонированного (–)-морфина с МОR по данным молекулярного докинга. д – Взаимодействие оптимизированного (+)-морфина с МОR и по данным молекулярного докинга. В структурах, полученных методом докинга, атомы углерода (–)- и (+)-морфина выделены зеленым или фиолетовым цветом, в структуре, полученной методом электронной микроскопии, атомы углерода (–)-морфина выделены розовым цветом. В экспериментальной структуре комплекса (–)-морфина с МОR атомы водорода отсутствуют в силу ограничения метода. В структурах, полученных методом докинга, второстепенные атомы водорода не показаны для четкости рисунка.

Скачать (685KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Предлагаемые модели взаимодействия энантиомеров морфина с сайтами μ-опиоидного рецептора. а – Модель, в которой (–)-морфин и (+)-морфин разделяют общий сайт для фенольного гидроксила [13], б – модель, в которой (–)-морфин и (+)-морфин разделяют общий сайт для катионной группы.

Скачать (388KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Сравнительный анализ взаимодействия протонированных форм (–)-морфина, (–)-кодеина и (–)-налоксона с МОR по данным молекулярного докинга. a – Конформация комплексов МОR с (–)-морфином (зеленый) и (–)-кодеином (фиолетовый). б – Конформация комплексов МОR с (–)-морфином (зеленый) и (–)-налоксоном (оранжевый). Второстепенные атомы водорода не показаны для четкости рисунка.

Скачать (336KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Взаимодействие протонированной формы (–)-морфина с DОR по данным молекулярного докинга. a – Конформация комплекса (–)-морфина с DОR. б – Наложение комплексов (–)-морфина с MOR и DOR, полученных методом молекулярного докинга. В комплексе (–)-морфин-DOR атомы углерода лиганда выделены коричневым цветом, в комплексе (–)-морфин-MOR – зеленым цветом. На рисунке б остов DOR отмечен серой лентой, остов MOR – зеленой лентой. Второстепенные атомы водорода не показаны для четкости рисунка.

Скачать (307KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Предлагаемая схема взаимодействия протонированных форм энантиомеров морфина с сайтами δ-опиоидного рецептора.

Скачать (185KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Взаимодействие протонированной формы (–)-морфина с KОR по данным молекулярного докинга. a – Конформация комплекса (–)-морфина с KОR. б – Наложение комплексов (–)-морфина с MOR и KOR, полученных методом молекулярного докинга. В комплексе (–)-морфин-KOR атомы углерода лиганда выделены желтым цветом, в комплексе (–)-морфин-MOR – зеленым цветом. На рисунке б остов KOR отмечен желтой лентой, остов MOR – зеленой лентой. Второстепенные атомы водорода не показаны для четкости рисунка.

Скачать (331KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025