Повышенный уровень кортизола и антиглюкокортикоидная терапия при аффективных расстройствах: гиппокамп как потенциальная мишень

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Патофизиология многих аффективных расстройств тесно связана с аномальной реакцией на стресс в результате дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНО) и избыточным выбросом кортизола. Гиппокамп, ключевая структура лимбической системы, отвечающая как за когнитивную, так и за эмоциональную сферы, избирательно уязвим к избытку глюкокортикоидов (ГК), вызывающих нейровоспаление и нейродегенерацию. АнтиГК терапия психических заболеваний, в частности, депрессивных расстройств, может стать полезным дополнительным методом лечения. Среди прочих подходов весьма перспективным считается воздействие на глюкокортикоидные рецепторы, плотность которых высока в гиппокампе. Однако несмотря на то, что доклинические данные достаточно убедительно подтверждают концепцию антиГК терапии заболеваний, ассоциированных со стрессом, клинические исследования все еще находятся на стадии доказательства концепции. Примечательно, что хронический избыток ГК ассоциируется не только с аффективными заболеваниями, но и со снижением когнитивных способностей, метаболическими нарушениями, диабетом. Потенциально антиГК терапия (модифицирующая ГГНО) может облегчить аффективные симптомы, когнитивные нарушения, глюкокортикоидную и инсулиновую резистентность, а также побочные эффекты обычных лекарств за счет позитивного влияния на гиппокамп, предотвращая его дисфункцию, нейродегенерацию, нейровоспаление и нарушение нейрогенеза. Поскольку ассоциированная со стрессом/избытком ГК, опосредованная нейровоспалением патология лимбической системы и, в частности, гиппокампа является общим признаком, характерным для многих заболеваний мозга, концепция антиГК терапии может быть развита, проверена и подтверждена на широком спектре церебральных патологий.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Н. В. Гуляева

Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН; Научно-практический психоневрологический центр им. З. П. Соловьева Департамента здравоохранения г. Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: nata_gul@ihna.ru
Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. McEwen BS, Akil H (2020) Revisiting the Stress Concept: Implications for Affective Disorders. J Neurosci 40: 12–21. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0733–19.2019
  2. Dhikav V, Anand KS (2007) Is hippocampal atrophy a future drug target? Med Hypotheses 68: 1300–1306. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2006.09.0402
  3. Gulyaeva NV (2019) Functional Neurochemistry of the Ventral and Dorsal Hippocampus: Stress, Depression, Dementia and Remote Hippocampal Damage. Neurochem Res 44: 1306–1322. https://doi.org/10.1007/s11064–018–2662–0
  4. Gulyaeva NV (2019) Biochemical Mechanisms and Translational Relevance of Hippocampal Vulnerability to Distant Focal Brain Injury: The Price of Stress Response. Biochemistry (Mosc) 84: 1306–1328. https://doi.org/10.1134/S0006297919110087
  5. Uchoa ET, Aguilera G, Herman JP, Fiedler JL, Deak T, de Sousa MBC (2014) Novel aspects of glucocorticoid actions. J Neuroendocrinol 26: 557–-572. https://doi.org/10.1111/jne.12157
  6. de Kloet ER, Joëls M (2023) The cortisol switch between vulnerability and resilience. Mol Psychiatry 29 (1): 20–34. https://doi.org/10.1038/s41380–022–01934–8
  7. Gulyaeva NV (2023) Glucocorticoids Orchestrate Adult Hippocampal Plasticity: Growth Points and Translational Aspects. Biohemistry (Mosc) 88: 565–589. https://doi.org/10.1134/S0006297923050012
  8. Joëls M, Sarabdjitsingh RA, Karst H (2012) Unraveling the time domains of corticosteroid hormone influences on brain activity: rapid, slow, and chronic modes. Pharmacol Rev 64: 901–938. https://doi.org/10.1124/pr.112.005892
  9. de Kloet ER, de Kloet SF, de Kloet CS, de Kloet AD (2019) Top-down and bottom-up control of stress-coping. J Neuroendocrinol 31: e12675. https://doi.org/10.1111/jne.12675
  10. de Kloet ER (2013) Functional profile of the binary brain corticosteroid receptor system: mediating, multitasking, coordinating, integrating. Eur J Pharmacol 719: 53–62. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.04.053
  11. Sousa N, Cerqueira JJ, Almeida OF (2008) Corticosteroid receptors and neuroplasticity. Brain Res Rev 57: 561–570. https://doi.org/10.1016/j.brainresrev.2007.06.007
  12. Madalena KM, Lerch JK (2017) The Effect of Glucocorticoid and Glucocorticoid Receptor Interactions on Brain, Spinal Cord, and Glial Cell Plasticity. Neural Plast 8640970. https://doi.org/10.1155/2017/8640970
  13. Jeanneteau F, Borie A, Chao MV, Garabedian MJ (2019) Bridging the Gap between Brain-Derived Neurotrophic Factor and Glucocorticoid Effects on Brain Networks. Neuroendocrinology 109: 277–284. https://doi.org/10.1159/000496392
  14. Kim JS, Iremonger KJ (2019) Temporally Tuned Corticosteroid Feedback Regulation of the Stress Axis. Trends Endocrinol Metab 30: 783–792. https://doi.org/10.1016/j.tem.2019.07.005
  15. Souza-Teodoro LH, de Oliveira C, Walters K, Carvalho LA (2016) Higher serum dehydroepiandrosterone sulfate protects against the onset of depression in the elderly: Findings from the English Longitudinal Study of Aging (ELSA). Psychoneuroendocrinology 64: 40–46. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2015.11.005
  16. Suri D, Vaidya VA (2013) Glucocorticoid regulation of brain-derived neurotrophic factor: relevance to hippocampal structural and functional plasticity. Neuroscience 239: 196–213. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2012.08.065
  17. Martocchia A, Stefanelli M, Falaschi GM, Toussan L, March MR, Raja S, Romano G, Falaschi P (2013) Targets of anti-glucocorticoid therapy for stress-related diseases. Recent Pat CNS Drug Discov 8: 79–87. https://doi.org/10.2174/1574889811308010007
  18. Podgorny OV, Gulyaeva NV (2021) Glucocorticoid-mediated mechanisms of hippocampal damage: Contribution of subgranular neurogenesis. J Neurochem 157: 370–392. https://doi.org/10.1111/jnc.15265
  19. Reus VI, Wolkowitz OM, Frederick S (1997) Antiglucocorticoid treatments in psychiatry. Psychoneuroendocrinology 22 Suppl 1: S121– S124. https://doi.org/10.1016/s0306–4530(97)00016–4
  20. Resmini E, Santos A, Webb SM (2016) Cortisol Excess and the Brain. Front Horm Res 46: 74–86. https://doi.org/10.1159/000443868
  21. Hill AR, Spencer-Segal JL (2021) Glucocorticoids and the Brain after Critical Illness. Endocrinology 162: bqaa242. https://doi.org/10.1210/endocr/bqaa242
  22. Gulyaeva NV (2017) Molecular Mechanisms of Neuroplasticity: An Expanding Universe. Biochemistry (Mosc) 82: 237–242. https://doi.org/10.1134/S0006297917030014
  23. Bauer ME, Teixeira AL (2019) Inflammation in psychiatric disorders: what comes first? Ann N Y Acad Sci 1437: 57–67. https://doi.org/10.1111/nyas.13712
  24. Jeon SW, Kim YK (2018) The role of neuroinflammation and neurovascular dysfunction in major depressive disorder. J Inflamm Res 11: 179–192. https://doi.org/10.2147/JIR.S141033
  25. Adzic M, Brkic Z, Mitic M, Francija E, Jovicic MJ, Radulovic J, Maric NP (2018) Therapeutic Strategies for Treatment of Inflammation-related Depression. Curr Neuropharmacol 16: 176–209. https://doi.org/10.2174/1570159X15666170828163048
  26. Herbert J, Lucassen PJ (2016) Depression as a risk factor for Alzheimer's disease: Genes, steroids, cytokines and neurogenesis – What do we need to know? Front Neuroendocrinol 41: 153–171. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2015.12.001
  27. Bolshakov AP, Tret'yakova LV, Kvichansky AA, Gulyaeva NV (2021) Glucocorticoids: Dr. Jekyll and Mr. Hyde of Hippocampal Neuroinflammation. Biochemistry (Mosc) 86: 156–167. https://doi.org/10.1134/S0006297921020048
  28. Dhikav V, Anand KS (2007) Is hippocampal atrophy a future drug target? Med Hypotheses. 68: 1300–1306. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2006.09.0402
  29. Chisholm-Burns MA, Schwinghammer TL, Malone PM, Kolesar JM, Bookstaver PB, Lee KC (eds)(2022) Appendix B – Common Laboratory Tests. In: Pharmacotherapy Principles and Practice. 6th Edition. McGraw-Hill Medical.
  30. Ben Assayag E, Tene O, Korczyn AD, Shopin L, Auriel E, Molad J, Hallevi H, Kirschbaum C, Bornstein NM, Shenhar-Tsarfaty S, KliperE, Stalder T (2017) High hair cortisol concentrations predict worse cognitive outcome after stroke: Results from the TABASCO prospective cohort study. Psychoneuroendocrinology 82: 133–139. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.05.013
  31. Tene O, Hallevi H, Korczyn AD, Shopin L, Molad J, Kirschbaum C, Bornstein NM, Shenhar-Tsarfaty S, Kliper E, Auriel E, Usher S, Stalder T, Ben Assayag E (2018) The Price of Stress: High Bedtime Salivary Cortisol Levels Are Associated with Brain Atrophy and Cognitive Decline in Stroke Survivors. Results from the TABASCO Prospective Cohort Study. J Alzheimers Dis 65: 1365–1375. https://doi.org/10.3233/JAD-180486
  32. Wang J, Guan Q, Sheng Y, Yi Yang, Li Guo, Li W, Gu Y, Han C (2021) The potential predictive value of salivary cortisol on the occurrence of secondary cognitive impairment after ischemic stroke. Neurosurg Rev 44: 1103–1108. https://doi.org/10.1007/s10143–020–01256–9
  33. Lombardo G, Enache D, Gianotti L, Schatzberg AF, Young AH, Pariante CM, Mondelli V (2019) Baseline cortisol and the efficacy of antiglucocorticoid treatment in mood disorders: A meta-analysis. Psychoneuroendocrinology 110: 104420. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2019.104420
  34. Zalachoras I, Houtman R, Atucha E, Meijer OC (2013) Differential targeting of brain stress circuits with a selective glucocorticoid receptor modulator. Proc Natl Acad Sci U S A 110: 7910–7915. https://doi.org/10.1073/pnas.1219411110
  35. De Nicola AF, Meyer M, Guennoun R, Schumacher M, Hunt H, Belanoff J, de Kloet ER, Gonzalez Deniselle MC (2020) Insights into the Therapeutic Potential of Glucocorticoid Receptor Modulators for Neurodegenerative Diseases. Int J Mol Sci 21: 2137. https://doi.org/10.3390/ijms21062137
  36. de Kloet ER (2023) Glucocorticoid feedback paradox: a homage to Mary Dallman. Stress 26: 2247090. https://doi.org/10.1080/10253890.2023.2247090
  37. Dalm S, Karssen AM, Meijer OC, Belanoff JK, de Kloet ER (2019) Resetting the Stress System with a Mifepristone Challenge. Cell Mol Neurobiol 39: 503–522. https://doi.org/10.1007/s10571–018–0614–5
  38. Kakade AS, Kulkarni YS (2014) Mifepristone: current knowledge and emerging prospects. J Indian Med Assoc 112: 36–40. PMID: 25935948
  39. Fleseriu M, Biller BM, Findling JW, Molitch ME, Schteingart DE, Gross C, SEISMIC Study Investigators (2012) Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 97: 2039–2049. https://doi.org/10.1210/jc.2011–3350
  40. DeBattista C, Belanoff J, Glass S (2006) Mifepristone versus placebo in the treatment of psychosis in patients with psychotic major depression. Biol Psychiatry 60: 1343–1349. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2006.05.034
  41. Cotella EM, Morano RL, Wulsin AC, Martelle SM, Lemen P, Fitzgerald M, Packard BA, Moloney RD, Herman JP (2020) Lasting Impact of Chronic Adolescent Stress and Glucocorticoid Receptor Selective Modulation in Male and Female Rats. Psychoneuroendocrinology 112: 104490. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2019.104490
  42. Garner B, Phassouliotis C, Phillips L, Markulev C, Butselaar F, Bendall S, Yun Y, McGorry PD (2011). Cortisol and dehydroepiandrosterone-sulphate levels correlate with symptom severity in first-episode psychosis. J Psychiatr Res 45: 249–255. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2010.06.008
  43. Young AH, Gallagher P, Porter RJ (2002) Elevation of the cortisol-dehydroepiandrosterone ratio in drug-free depressed patients. Am J Psychiatry 159: 1237–1239. https://doi.org/10.1176/appi.ajp.159.7.1237
  44. Markopoulou K, Papadopoulos A, Juruena MF, Poon L, Pariante CM, Cleare AJ (2009) The ratio of cortisol/DHEA in treatment resistant depression. Psychoneuroendocrinology 34: 19–26. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2008.08.004
  45. Dumas TC, Gillette T, Ferguson D, Hamilton K, Sapolsky RM (2010) Anti-glucocorticoid gene therapy reverses the impairing effects of elevated corticosterone on spatial memory, hippocampal neuronal excitability, and synaptic plasticity. J Neurosci 30: 1712–1720. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.4402–09.2010
  46. Rădulescu I, Drăgoi AM, Trifu SC, Cristea MB (2021) Neuroplasticity and depression: Rewiring the brain's networks through pharmacological therapy (Review). Exp Ther Med 22: 1131. https://doi.org/10.3892/etm.2021.10565
  47. Fitzsimons CP, van Hooijdonk LWA, Morrow JA, Peeters BWMM, Hamilton N, Craighead M, Vreugdenhil E (2009) Antiglucocorticoids, neurogenesis and depression. Mini Rev Med Chem 9: 249–264. https://doi.org/10.2174/138955709787316001
  48. Murphy BE (1997) Antiglucocorticoid therapies in major depression: a review. Psychoneuroendocrinology. 22 Suppl 1: S125–S132. PMID: 9264159
  49. Wolkowitz OM, Reus VI (1999) Treatment of depression with antiglucocorticoid drugs. Psychosom Med 6: 698–711. https://doi.org/10.1097/00006842–199909000–00011
  50. Nandam LS, Brazel M, Zhou M, Jhaveri DJ (2020) Cortisol and Major Depressive Disorder-Translating Findings From Humans to Animal Models and Back. Front Psychiatry 10: 974. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00974
  51. Zajkowska Z, Gullett N, Walsh A, Zonca V, Pedersen GA, Souza L, Kieling C, Fisher HL, Kohrt BA, Mondelli V (2014). Cortisol and development of depression in adolescence and young adulthood – a systematic review and meta-analysis. Psychoneuroendocrinology 136: 105625. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2021.105625
  52. Hirtz R, Libuda L, Hinney A, Föcker M, Bühlmeier J, Holterhus P-M, Kulle A, Kiewert C, Hauffa BP, Hebebrand J, Grasemann C (2022) The adrenal steroid profile in adolescent depression: a valuable bio-readout? Transl Psychiatry 12: 255. https://doi.org/10.1038/s41398–022–01966–2
  53. Schüle C, Baghai TC, Eser D, Rupprecht R (2009) Hypothalamic-pituitary-adrenocortical system dysregulation and new treatment strategies in depression. Expert Rev Neurother 9: 1005–1019. https://doi.org/10.1586/ern.09.52
  54. Maric NP, Adzic M (2013) Pharmacological modulation of HPA axis in depression – new avenues for potential therapeutic benefits. Psychiatr Danub 25: 299–305. PMID: 24048401
  55. Wolkowitz OM, Reus VI, Manfredi F, Ingbar J, Brizendine L (1992) Antiglucocorticoid strategies in hypercortisolemic states. Psychopharmacol Bull 28: 247–251. PMID: 1480727
  56. Wolkowitz OM, Reus VI, Manfredi F, Ingbar J, Brizendine L, Weingartner H (1993) Ketoconazole administration in hypercortisolemic depression. Am J Psychiatry 150: 810–812. https://doi.org/10.1176/ajp.150.5.810
  57. Wolkowitz OM, Reus VI, Chan T, Manfredi F, Raum W, Johnson R, Canick J (1999) Antiglucocorticoid treatment of depression: double-blind ketoconazole. Biol Psychiatry 45: 1070–1074. https://doi.org/10.1016/s0006–3223(98)00267–4
  58. Anand A, Malison R, McDougle CJ, Price LH (1995) Antiglucocorticoid treatment of refractory depression with ketoconazole: a case report. Biol Psychiatry 37: 338–340. https://doi.org/10.1016/0006–3223(94)00245-X
  59. Murphy BE, Filipini D, Ghadirian AM (1993) Possible use of glucocorticoid receptor antagonists in the treatment of major depression: preliminary results using RU486. J Psychiatry Neurosci 18: 209–213. PMID: 8297920
  60. Reus VI, Wolkowitz OM (2001) Antiglucocorticoid drugs in the treatment of depression. Expert Opin Investig Drugs 10: 1789–1796. https://doi.org/10.1517/13543784.10.10.1789
  61. Healy DG, Harkin A, Cryan JF, Kelly JP, Leonard BE (1999) Metyrapone displays antidepressant-like properties in preclinical paradigms. Psychopharmacology (Berl) 145: 303–308. https://doi.org/10.1007/s002130051062
  62. Ding Y, Wei Z, Yan H, Guo W (2021) Efficacy of Treatments Targeting Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Systems for Major Depressive Disorder: A Meta-Analysis. Front Pharmacol 12: 732157. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.732157
  63. McAllister-Williams RH, Smith E, Anderson IM, Barnes J, Gallagher P, Grunze HCR, Haddad PM, House AO, Hughes T, Lloyd AJ, McColl EMM, Pearce SHS, Siddiqi N, Sinha B, Speed C, Steen IN, Wainright J, Watson S, Winter FH, Ferrier IN (2013) Study protocol for the randomised controlled trial: antiglucocorticoid augmentation of anti-Depressants in Depression (The ADD Study). BMC Psychiatry 13: 205. https://doi.org/10.1186/1471–244X-13–205
  64. Sigalas PD, Garg H, Watson S, McAllister-Williams RH, Ferrier IN, Powell TR, Young AH, Cleare AJ, Watson S (2012) Metyrapone in treatment-resistant depression. Ther Adv Psychopharmacol 2: 139–149. https://doi.org/10.1177/2045125312436597
  65. Strawbridge R, Jamieson A, Hodsoll J, Ferrier IN, McAllister-Williams RH, Powell TR, Young AH, Cleare AJ, Watson S (2021) The Role of Inflammatory Proteins in Anti-Glucocorticoid Therapy for Treatment-Resistant Depression. J Clin Med 10: 784. https://doi.org/10.3390/jcm10040784
  66. McAllister-Williams RH, Anderson IM, Finkelmeyer A, Gallagher P, Grunze HCR, Haddad PM, HughesT, Lloyd AJ, Mamasoula C, McColl E, Pearce S, Siddiqi N, Sinha BNP, Steen N, Wainwright J, Winter FH, Ferrier IN, Watson S, the ADD Study Team (2016) Antidepressant augmentation with metyrapone for treatment-resistant depression (the ADD study): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Psychiatry 3: 117–127. https://doi.org/10.1016/S2215–0366(15)00436–8
  67. Ferrier IN, Anderson IM, Barnes J (2015) Randomised controlled trial of Antiglucocorticoid augmentation (metyrapone) of antiDepressants in Depression (ADD Study). Southampton (UK): NIHR J Library. PMID: 26086063
  68. Young AH, Gallagher P, Watson S, Del-Estal D, Owen BM, Ferrier IN (2004) Improvements in neurocognitive function and mood following adjunctive treatment with mifepristone (RU-486) in bipolar disorder. Neuropsychopharmacology 29: 1538–1545. https://doi.org/10.1038/sj.npp.1300471
  69. Gallagher P, Malik N, Newham J, Young AH, Ferrier IN, Mackin P (2008) Antiglucocorticoid treatments for mood disorders. Cochrane Database Syst Rev CD005168. https://doi.org/10.1002/14651858.CD005168.pub2
  70. Gallagher P, Watson S, Dye CE, Young AH, Ferrier IN (2008) Persistent effects of mifepristone (RU-486) on cortisol levels in bipolar disorder and schizophrenia. J Psychiatr Res 42: 1037–1041. https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2007.12.005
  71. Marco EJ, Wolkowitz OM, Vinogradov S, Poole JH, Lichtmacher J, Reus VI (2002) Double-blind antiglucocorticoid treatment in schizophrenia and schizoaffective disorder: a pilot study. World J Biol Psychiatry 3: 156–161. https://doi.org/10.3109/15622970209150617
  72. Linnemann C, Lang UE (2020) Pathways Connecting Late-Life Depression and Dementia. Front Pharmacol 11: 279. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00279
  73. Detka J, Kurek A, Basta-Kaim A, Kubera M, Lasoń W, Budziszewska B (2013) Neuroendocrine link between stress, depression and diabetes. Pharmacol Rep 65: 1591–1600. https://doi.org/10.1016/s1734–1140(13)71520–2
  74. Roat-Shumway S, Wroolie TE, Watson K, Schatzberg AF, Rasgon NL (2018) Cognitive effects of mifepristone in overweight, euthymic adults with depressive disorders. J Affect Disord 239: 242–246. https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.07.014
  75. Hunt HJ, Donaldson K, Strem M, Tudor, IC, Sweet-Smith S, Sidhu S (2021) Effect of Miricorilant, a Selective Glucocorticoid Receptor Modulator, on Olanzapine-Associated Weight Gain in Healthy Subjects: A Proof-of-Concept Study. J Clin Psychopharmacol 41: 632–637. https://doi.org/10.1097/JCP.0000000000001470
  76. Gray JD, Kogan JF, Marrocco J, McEwen BS (2017) Genomic and epigenomic mechanisms of glucocorticoids in the brain. Nat Rev Endocrinol 13: 661–673. https://doi.org/10.1038/nrendo.2017.97
  77. Wulsin AC, Kraus KL, Gaitonde KD, Suru V, Arafa SR, Packard BA, Herman JP, Danzer SC (2021) The glucocorticoid receptor specific modulator CORT108297 reduces brain pathology following status epilepticus. Exp Neurol 341: 113703. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2021.113703
  78. Daskalakis NP, Meijer OC, de Kloet ER (2022) Mineralocorticoid receptor and glucocorticoid receptor work alone and together in cell-type-specific manner: Implications for resilience prediction and targeted therapy. Neurobiol Stress 18: 100455. https://doi.org/10.1016/j.ynstr.2022.100455
  79. Meijer OC, Koorneef LL, Kroon J (2018) Glucocorticoid receptor modulators. Ann Endocrinol (Paris) 79: 107–111. https://doi.org/10.1016/j.ando.2018.03.004

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГНО) и потенциальные мишени антиглюкокортикоидной терапии [4, 5, 8, 15–17]. Схематическое изображение показывает каскадную природу оси ГГНО, основной нейроэндокринной оси, лежащей в основе стрессового ответа. Ключевые события этого каскада включают: высвобождение секретагогов кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) и аргинин-вазопрессина (АВП) из медиального парвоцеллюлярного паравентрикулярного ядра (PVN) гипоталамуса в портальную циркуляцию гипофиза; расщепление проопиомеланокортина (ПОМК) до адренокортикотропного гормона (АКТГ) и выброс АКТГ из гипофиза в системную циркуляцию; синтез глюкокортикоидов (ГК) (кортизола у человека или кортикостерона у других видов, включая грызунов) в коре надпочечников и их выброс в системную циркуляцию; связывание глюкокортикоидов (ГК) с глюкокортикоидными рецепторами (ГР) и минералокортикоидными рецепторами (МР) в центральных и периферических тканях-мишенях, включая мозг, после прохождения через гематоэнцефалический барьер, и тем самым осуществление клеточных эффектов ГК. ГР экспрессируются в большинстве структур и областей мозга, связанных с ГГНО, в то время как лимбические структуры, в первую очередь гиппокамп, содержат также МР. Многоуровневые петли обратной связи от гипоталамуса, гипофиза, надпочечников, а также сигналы от гиппокампа и фронтальной коры способствуют регуляции ГГНО, в частности, настраивая циркадианные изменения циркулирующих уровней ГК и снижая их после окончания действия стрессора. Возбуждающий гиппокампальный выход обеспечивает тормозной ГАМКергический вход в PVN, а гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) подавляет секрецию гормонов гипоталамуса. Циркулирующие ГК подавляют секрецию КРГ из гипоталамуса и секрецию АКТГ из гипофиза, а циркулирующий АКТГ также подавляет гипоталамическую секрецию КРГ. Подробное описание потенциальных мишеней антиглюкокортикоидной терапии см. в разделе 2.

Скачать (310KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Основные симптомы и процессы, на которые может повлиять антиглюкокортикоидная терапия аффективных расстройств [1, 3, 17, 25, 20, 36, 65, 78, 79]. АнтиГК терапия (на примере мифепристона) в клинических исследованиях и на моделях аффективных расстройств на грызунах может снизить аффективные симптомы, уменьшить когнитивные нарушения, преодолеть побочные эффекты традиционных препаратов, снизить глюкокортикоидную и инсулиновую резистентность. В исследованиях на животных антиГК препараты обращают или предотвращают дисфункцию гиппокампа и нейродегенерацию, уменьшают нейровоспаление и улучшают нарушенный нейрогенез.

Скачать (246KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024