Efficacy of the comprehensive antiresorptive therapy at different stages of surgical rehabilitation in dentition defects in female patients with postmenopausal osteoporosis

Full Text

Проявившееся в последние два десятилетия повышение в мировой популяции абсолютной численности и доли лиц пожилого и старческого возраста, особенно женщин, привело к росту ассоциированных с возрастом заболеваний, среди которых остеопороз (ОП) занимает приоритетное место ввиду высокой распространенности, ин- валидизации и смертности от его осложнений [1]. Данные Европейского аудита показали, что каждая 2-я женщина старше 50 лет будет иметь в своей последующей жизни ОП, у каждой 2-й женщины в этом возрасте выявляется остеопения, о которой пациентка не знает [2]. Постменопаузальный ОП (ПМОП) относится к числу наиболее значимых последствий климактерия, существенно снижающих качество жизни и повышающих расходы здравоохранения. Помимо остеопротективного эффекта эстрогены положительно воздействуют на липидный спектр, систему гемостаза и компоненты сосудистой стенки, а также обладают свойствами антиоксидантов, антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и а2-адренергических блокаторов. Именно этими свойствами женских половых гормонов можно объяснить развитие в постменопаузе при их недостатке атеросклероза, ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ), цереброваскулярных заболеваний, а также дегенеративных заболеваний позвоночника, суставов, урогенитального синдрома, хронических воспалительных заболеваний. Влияние гипоэстстрогении на костный обмен и ремоделирование костной ткани осуществляется в основном за счет активации процессов резорбции и вторичного ускорения ее образования. Развивающийся в постменопаузе гиповитаминоз D ассоциируется с клиническими признаками вторичного гиперпаратиреоза и увеличением уровня маркеров, отражающих ускорение метаболизма костной ткани. Кроме половых стероидов, в обновлении костной ткани и минеральном обмене участвуют некоторые системные гормоны, местные факторы, продуцируемые самими костными клетками, - прогестерон (ПГ), интерлейкин (ИЛ), другие паракринные факторы, инсулиноподобный фактор роста (ИФР 1, 2). В настоящее время исследователями и клиницистами активно обсуждается роль цитокинов не только в инициации воспалительного процесса, но и в регуляции функциональной активности остеобластов (ОБ) и остеокластов (ОК), что связано со способностью ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6 усиливать экспрессию сосудистой молекулы адгезии-1 на ОБ, приводящей к усилению аккумуляции предшественников ОК в зоне формирования костной ткани [3]. В настоящее время признана роль паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D, эстрогенов, местных пара- кринных факторов, провосполительных цитокинов, как общих медиаторов патологии костной и сердечно-сосудисной систем, участвующих в развитии ИБС, АГ, эндотелильной дисфункции и кальцификации сосудов. Результаты ряда исследований показали взаимосвязь системных потерь костной ткани в постменопаузе и качественных изменений в челюстных костях, которые проявляются атрофией альвеолярного отростка, нарушениями процессов костного ремоделирования, выявленных при исследовании биопсийного материала альвеолярного отростка [4, 5]. В некоторых исследованиях показано, что дефицит эстрогенов нарушает механизмы ремоделирования и отрицательно влияет на процессы остеоинтеграции при дентальной имплантации. В этой связи восстановление жевательной эффективности у данной категории пациентов с помощью дентальной имплантации не всегда возможно и определяет необходимость дальнейшего изучения возможностей хирургического лечения. У пациенток с ПМОП при хирургической стоматологической реабилитации часто происходит отторжение биокомпозиционного материала, что связанно с метаболическими и микроциркуляторны- ми изменениями в зоне хирургического вмешательства и атрофией челюсти в области адентии, которая может быть противопоказанием к проведению реконструктивных операций [6]. Учитывая увеличивающуюся в постменопаузе потребность в различных видах стоматологической помощи, в том числе в дентальной имплантации, вопрос взаимосвязи системных нарушений костного ремоделирования и состояния костной ткани альвеолярного отростка требует дальнейшего уточнения и остается предметом активной дискуссии ученых и клиницистов [7]. В утвержденных стандартах оказания медицинской помощи при хирургической реабилитации (дентальной имплантации) (2013) отсутствует указание на применения комплексной анти- резорбтивной и противовоспалительной терапии. При этом в ряде исследований при оценке эффективности ан- тирезорбтивной терапии у пациенток с ПМОП на разных этапах хирургической стоматологической помощи был выявлен высокий процент хороших и удовлетворительных исходов имплантации: стабильная фиксация имплантата и отсутствие воспалительных процессов, отсутствие или низкий процент осложнений в раннем постопераци- онном периоде [8, 9]. В других исследованиях показано, что исходы хирургического лечения пациенток с ПМОП и структурными изменениями альвеолярной ткани при стандартном ведении соответствовали популяционной норме [10]. Однако работ с комплексной оценкой дифференциально-диагностического и прогностического значения одновременной оценки состояния костного обмена и ремоделирования костной ткани у пациенток с ПМОП, сочетанным с соматической патологией и атрофией альвеолярного отростка челюстных костей, а также эффективности антирезорбтивной и противовоспалительной терапии на разных этапах хирургической реабилитации не проводилось. Уточнение данных вопросов требует систематизации знаний для определения тактики ведения данной категории пациенток, особенно при выборе индивидуального подхода к назначению комплексной фармакотерапии на разных этапах хирургической реабилитации. Материал и методы Нами было обследовано 80 женщин с ПМОП, имеющих концевые дефекты зубного ряда верхней челюсти в виде отсутствия 2-6 зубов, атрофию альвеолярного отростка верхней челюсти в области адентии, которые обратились в КДЦ МГМСУ им. А.И. Евдокимова с 2008 по 2013 г. для хирургического лечения (дентальной имплантации). Важным критерием, предъявляемым к пациенткам, являлось исключение заболеваний и состояний, приема лекарственных препаратов, влияющих на развитие ОП, согласно Классификации ОП по этиологическому принципу (ВОЗ, 1997), а также системных и местных факторов, влияющих на развитие атрофии челюсти; те факторы риска, которые исключить не удалось, были стандартизированы и внесены в критерии включения. Также в исследовании не участвовали пациентки с хроническими воспалительными заболеваниями. Группу контроля составили пациентки с сохранной менструальной функцией, без системного ОП и сопутствующей соматической патологии, без атрофии альвеолярного отростка верхней челюсти в области адентии (n = 20), которые обратились в КДЦ МГМСУ им. А.И. Евдокимова с 2008 по 2013 г. для хирургического лечения (дентальной имплантации) в связи с наличием концевых дефектов зубного ряда верхней челюсти в виде отсутствия 2-6 зубов. Стоматологический статус определяли по общепринятой методике комплексной оценки состояния зубочелюстной системы (жалобы, личный, семейный, аллергоанамнез, локальный статус, этиология дефекта зубного ряда и его длительность, характеристика восстановительного периода после удаления зубов). Дефект альвеолярного отростка верхней челюсти оценивался с помощью конусно-лучевой компьютерной томографии (КЛКТ) с 3Б-моделированием, которая выполнялась на стоматологическом конусно-объемном томографе Planmeca Promax 3D. Количественная оценка состояния костной ткани производилась с помощью рентгеновской абсорбционной двухэнергетической денситометрии (DEXA) на аппарате HOLOGIC в локализациях L-LIv, Neck и Total hip. Состояние микроархитектоники и качества альвеолярного отростка верхней челюсти оценивалось с помощью гистоморфометрии биоптата альвеолярного отростка верхней челюсти размером до 0,5 мм, взятого интраоперационно из области адентии с последующей регистрацией цифровых значений. Состояния костного обмена определяли по уровню карбокситерми- нального телопептида (СТх) и остеокальцина крови методом электрохемилюминесцентного анализа с использованием наборов ELECSYS P-CrossLaps и ELECSYS N-MID Osteocalcin; минеральный обмен оценивался по уровню ПТГ, витамина D крови - методом иммуноферментного анализа с использованием наборов IDS, Великобритания, и DSL, США соответственно. В исследование не включались пациентки с уровнем 25(ОН)Б менее 15 нг/мл. Ци- токиновый статус оценивался по уровням ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 крови, которые определялись методом твердофазного иммуноферментного анализа при помощи наборов реагентов ООО «Цитокин» и ЗАО «Вектор-Бест». Анализ сопутствующей патологии проводился с помощью разработанной анкеты в соответствии с МКБ-10 на основании жалоб, результатов обследования и заключений специалистов, отраженных в первичной документации. В связи с поставленными задачами лечение пациенток основной группы было разделено на следующие этапы. За 6 мес до дентальной имплантации с целью увеличения объема костной ткани альвеолярного отростка в об- Expertise and rehabilitation ласти адентии всем пациенткам основной группы была проведена операция открытого синус-лифтинга. Перед этим они были разделены на 2 подгруппы. 1-ю подгруппу (n = 40) составили пациентки, имеющие ОП и сочетанную соматическую патологию (ИБС - 45% пациенток, атеросклероз сосудов нижних конечностей - 22,5%, дис- липопротеинемия - у 62,5%, гипертоническая болезнь - 75%, урогенитальный синдром с расстройствами мочеиспускания - 60%, артроз крупных суставов - 57,5%), 2-ю подгруппу (n = 40) - пациентки с ОП без сопутствующей соматической патологии. Для оценки эффективности фармакотерапии пациентки 1-й и 2-й подгрупп были разделены на 2 группы: 1а группу (n = 20) составили пациентки с сочетанной соматической патологией, которые в течение двух лет получали комплексную антирезорбтивную терапию в виде бисфосфоната (фосамакс, 70 мг в неделю), активного метаболита витамина D (альфаД3-Тева, 1 мкг в сутки) и препарата кальция (кальций-сандоз форте, по 500 мг 1 или 2 раза в сутки в зависимости от питания из расчета потребления не менее 1200 мг кальция в сутки). Через 9 мес после начала антирезорбтивной терапии пациенткам 1а группы были назначены нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (аркоксиа, 60 мг в сутки) в течение 3 мес до проведения открытого синус-лифтинга и 3 мес после оперативного вмешательства, в течение 2 мес до дентальной имплантации и в течение 1 мес после нее. Эффективность фармакотерапии оценивалась по показателям маркеров костного обмена, уровню ПТГ, витамина D, цитокинов и показателям минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в локализации L-LIv, Neck и Total hip. 2а группу (n = 20) составили пациентки без сопутствующей патологии, получавшие в течение 2 лет антирезорбтивную терапию в сочетании с препаратами кальция и витамина D. Через год терапевтического лечения пациенткам обеих групп проведена санация полости рта, необходимая ортопедическая подготовка и повторное обследование. Эффективность фармакотерапии оценивалась по динамике показателей костно-минерального обмена, уровня цито- кинов и МПКТ поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости, а также по данным гистоморфометрического исследования биоптата альвеолярного отростка верхней челюсти в области адентии. Пациенткам 1б группы (n = 20) с сочетанной соматической патологией, 2б группы (n = 20) без сочетанной патологии и пациенткам группы контроля медикаментозное лечение не назначалось, после санации полости рта и необходимой ортопедической подготовки, согласно стандартам оказания стоматологической помощи, им была сразу предложена хирургическая коррекция дефекта зубного ряда. Пациентки И и I6 групп были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), потреблению кальция, длительности менопаузы, сопутствующей патологии и терапии. Пациентки 2а (n = 20) и 2б (n = 20) групп также были сопоставимы по возрасту, ИМТ, потреблению кальция, длительности менопаузы. На 1-м этапе хирургической реабилитации проводилась остеопластическая операция по увеличению объема костной ткани с помощью операции открытого синус-лифтинга с ин- траоперационной гистоморфометрией биоптата альвеолярного отростка верхней челюсти в области адентии. Оценка эффективности проведенного лечения проводилась на 10-е сутки и 6-й месяц после операции. Медико-социальная экспертиза и реабилитация. 2016; 19 (2) DOI: 10.18821/1560-9537-2016-19-2-71-79 Экспертиза и реабилитация 2,5 года £а 2-я группа 3 мес 6 мес 1 мес Оценка наличия эстроген- индуцированной Исследуемая патологии группа Группа контроля 1-я группа + Стоматологический осмотр Оценка когнитивных функций и тревожно-депрессивных расстройств Ортопантомография КЛКТ DEXA Биохимический анализ крови Оценка костного обмена Оценка минерального обмена Оценка уровня цитокинов Расчет потребления кальция 1 год Стоматологический осмотр Ортопантомография КЛКТ DEXA Биохимический анализ крови Оценка костного обмена Оценка минерального обмена Оценка уровня цитокинов Расчет потребления кальция Гистоморфометрия биоптата костной ткани 6 мес 2 мес Оценка Оценка эффективности эффективности открытого дентальной синус-лифтинга имплантации на 10-й день на 10-й день и 6-й мес после и 6-й мес после оперативного оперативного вмешательства вмешательства | Курс комплексной антирезорбтивной терапии в сочетании с препаратами кальция | Курс противовоспалительной терапии Таблица 1 Результаты гистологического исследования биоптатов альвеолярного отростка верхней челюсти в области адентии, взятых интра- операционно во время операции открытого синус-лифтинга у пациенток исследуемых групп и во время дентальной имплантации у пациенток группы контроля (M ± m) Исследуемый Результаты гистологического исследования параметр 1а группа (через год после терапевтического лечения) 1б группа (без терапевтического лечения) 2а группа (через год после терапевтического лечения) 2б группа (без терапевтического лечения) Г руппа контроля Объем остеоида, % 1,4 ± 0,2" 1,8 ± 0,4* 1,4 ± 0,2* 1,7 ± 0,35* 1,4 ± 0,2 Общий объем трабекул,% 0,6 ± 0,2" 0,3 ± 0,15*- 0,8 ±0,2* 0,5 ± 0,22* 1,0 ± 0,07° Общая резорбируемая поверхность трабекул, мкм2 0,21 ± 0,8" 0,45 ± 0,12*' 0,16 ±0,05* 0,33 ± 0,07* 0,1 ± 0,08° Средняя ширина одной трабекулы, мкм 0,46 ± 0,18* 0,35 ± 0,11*- 0,63 ± 0,12* 0,45 ± 0,21* 0,8 ± 0,04° Примечание. - разница достоверна (между показателями с одинаковыми отметками) (p < 0,05); ° - достоверная разница с соответствующими результатами всех исследуемых групп. Рис. 1. Дизайн исследования. 2- й этап хирургической реабилитации, проводившийся пациенткам 1а, 1б, 2а и 2б групп через 6 мес после синус- лифтинга, представлял собой дентальную имплантацию. Пациенткам группы контроля дентальная имплантация проводилась без этапов медикаментозной коррекции и открытого синус-лифтинга. Оценка результатов хирургического вмешательства производилась на 10-е сутки и 6-й месяц после операции. Тем пациенткам, у которых не сформировался достаточный объем костной ткани после 1-го этапа хирургической реабилитации, необходимый для дентальной имплантации, дополнительно одномоментно с дентальной имплантацией производился закрытый синус-лифтинг. Дизайн исследования представлен на рис.1 Результаты и обсуждение Системное снижение МПКТ, по данным рентгеновской денситометрии, у пациенток основной группы сочеталось с достоверно значимым повышением показателей остеосинтеза (уровня параметра объема остеоида на 17,6%, параметра общей резорбтивной поверхности на 51,5%) и снижением качественных характеристик костной ткани (уровня параметра общего объема трабекул на 60%, параметра средней ширины трабекулы на 40%) при гистологическом исследовании биоптата альвеолярной кости верхней челюсти в области адентии при сравнении с группой контроля (p < 0,05). Эти данные подтверждают взаимосвязь атрофии альвеолярного отростка верхней челюсти с системными потерями костной ткани и соответствуют результатам исследований других ученых [8] (табл. 1). Expertise and rehabilitation Гистологические изменения альвеолярного отростка верхней челюсти у пациенток с атрофией альвеолярного отростка верхней челюсти имеют взаимосвязь с системными изменениями костной ткани и ассоциируются с завышенными показателями маркеров костного обмена (СТх, остеокальцин), кальцийрегулирующих гормонов (ПТГ), уровня цитокинов (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6), снижением уровня витамина D, наличием сочетанной соматической патологии, что проявляется в достоверном превышении в крови уровня ФНОа на 184%, ИЛ-1 на 224%, ИЛ-6 на 85%, СТх на 156%, остеокальцина на 32,9%, ПТГ на 55% и достоверном снижении уровня 25(ОЩЭ на 25,8% при сравнении с пациентками репродуктивного возраста без ОП (табл. 2); при гистологическом исследовании биоптата альвеолярного отростка верхней челюсти отмечается достоверное превышение показателей остеосинтеза (объем остеоида, общая резорбтивная поверхность) и снижение показателей качества кости (общий объем трабекул, средняя ширина трабекулы) при сравнении с таковыми у пациенток репродуктивного возраста без ОП (р < 0,05), что говорит о специфичности данных изменений. Женщина в постменопаузе относится к категории высокого риска развития не только постменопаузального ОП, но и эстроген-дефицитного симптомокомплекса, который включает в себя кальцийзависимые сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, атеросклероз сосудов нижних конечностей, дислипидемия, АГ) и заболевания с воспалительным компонентом (артроз крупных суставов, урогенитальный синдром с расстройством мочеиспускания). Многочисленные исследования выявили, что постменопаузальный ОП и кальций-зависимая сердечно-сосудистая патология имеют общие медиаторы развития патологии, такие как ПТГ, витамин D, эстрогены, местные паракрин- ные факторы. Воспалительные заболевания, характеризующиеся повышением уровня цитокинов, также оказывают влияние на скорость костного обмена, усиливая остеокластогенез и потенциируя костную резорбцию, в связи с чем получили название проостеокластогенных ци- токинов. В доказательство можно привести выявленные корреляции между развитием ОП и наличием хронических воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, целиакия, болезнь Крона и др.), которые характеризуются повышенной продукцией провоспалительных цитокинов [11]. В нашем исследовании в группе пациенток с сопутствующей соматической патологией отмечались достоверно более высокие показатели значений СТх, ПТГ, уровня цитокинов и более низкие значения витамина D, а также наиболее высокие показатели остеосинтеза (показатель общей резорбируе- мой поверхности трабекул выше на 110%) и наиболее низкие показатели качества кости (показатели общего объема трабекул ниже на 40%, средней ширины одной трабекулы - на 42,5%), чем в группе пациенток без сопутствующей соматической патологии (р < 0,05). Наиболее выраженные отклонения отмечались у пациенток с более тяжелым течением и множественным сочетанием сопутствующей соматической патологии (ИБС III класса в сочетании с гипертонической болезнью III стадии, атеросклерозом сосудов нижних конечностей II-III стадии, дислипидемией, урогенитальным синдромом с выраженным или тяжелым расстройством мочеиспускания, артрозом крупных суставов III-IV стадии). Утвержденные на сегодняшний день стандарты оказания стоматологической хирургической помощи не включают в себя фармакологическую коррекцию указанных состояний при сопутствующей соматической патологии и системной потере плотности костной ткани. Тем не менее ряд исследований показал эффективность назначения комплексной антирезорбтивной терапии в сочетании с препаратами кальция и витамином D и положительном ее влиянии на показатели костно-минерального обмена и качества костной ткани в верхней челюсти, а также на показатели эффективности хирургического лечения (открытый синус-лифтинг, дентальная имплантация) у данных пациенток. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что процессы остеоинтеграции напрямую зависят от качества костной ткани воспринимающего участка и сопровождаются изначально усилением костной резорбции, что рассматривается как процесс адаптации к новым условиям, необходимым для создания тесного контакта с костным материалом, но, с другой стороны, может быть причиной резорбции костно-пластинчатого материала. Процесс костной резорбции активизируется выделением воспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1) макрофагами во время хирургического вмешательства, что активизирует активность остеокластов. Завершая свой жизненный цикл, они выделяют медиаторы, стимулирующие костеобразование, которое и обеспечивает прирост костной массы. Данные процессы возможны при сбалансированности процессов костной резорбции и костеобразования, в связи с чем комплексная антирезорбтивная терапия у пациенток с постменопаузальным ОП обеспечивает контроль за костным обменом и способствует благоприятному течению как раннего, так и позднего постоперационного периода, влияя как на факторы воспаления, так и на факторы костного обмена. A. Yaffe и соавт. (1997) отметили достоверную разницу в исходах дентальной имплантации у женщин с ОП, использующих местные бисфосфонаты после проведения оперативного вмешательства по сравнению с группой контроля, которую составляли пациентки с ОП, не использовавшие местную терапию. Другие авторы (Degidi M., Piattelli А., 2003) утверждают, что системное Таблица 2 Результаты оценки костно-минерального обмена и местных факторов костной резорбции у пациенток основной группы при включении в исследование (M ± т) Показатель Основная группа Группа контроля (n = 20) вся группа (n = 80) 1-я подгруппа (n = 40) 2-я подгруппа (n = 40) СТх, нг/мл (норма 0,104-1,008) 0,982 ± 0,214° 1,015 ± 0,09*° 0,950 ± 0,07*° 0,383 ± 0,221 Остеокальцин, нг/мл (норма 11-43) 38,4 ± 10,4° 38,8± 9,8° 38,6 ± 8.8° 28,9 ± 14,3 ПТГ, нг/мл (норма 10-65) 73,6 ± 10,3° 75,2 ± 8,8*° 72,4 ± 9,3*° 47,4 ± 15,3 25(ОНр, нг/мл 19,8 ± 4,4 ° 19,9 ± 4,7° 20,8 ± 5,5° 26,7 ± 11,2 ФНОа, пг/мл (норма 0 - 8,21) 12,5 ± 7,2° 20,3 ± 10,2*° 7,9 ± 3,0*° 4,4 ± 2,7 ИЛ-1Р, пг/мл (норма < 5). 10,7 ± 8,1° 12,9 ± 8,5*° 5,6 ± 2,2*° 3,3 ± 2,1 ИЛ-6, пг/мл (норма < 7,0) 10,2 ± 6,7° 18,1 ± 10,2*° 7,5 ± 2,7*° 5,5 ± 1,7 Примечание: ° - достоверная разница с группой контроля (р < 0,05); * - достоверная разница между группами (р < 0,05). Экспертиза и реабилитация Таблица 3 Динамика показателей костно-минерального обмена и уровня цитокинов у пациенток 1а и 2а групп на фоне комплексного антиостео- поротического и противовоспалительного (для 1а группы) лечения (M ± m) Показатель 1а группа(и = 20) 2а группа (и = 20) до лечения после лечения до лечения после лечения СТх, нг/мл (норма 0,104-1,008) 1,045 ± 0,08 ♦ 0,702 ± 0,36^ 0,951 ± 0,06* 0,546 ± 0,38* >нормы, % (и) 40 (8) 20 (4) 20 (4) 10 (2) норма, % (и) 60 (12) 80 (16) 80 (16) 90 (18) <нормы, %, (и) 0 0 0 0 Остеокальцин, нг/мл (норма 11-43) 38,6 ± 9,2 ♦ 21,5 ± 7,5 ♦ 37,9 ± 8,7* 21,9 ± 7,7 >нормы, % (и) 20 (4) 0 20 (4) 0 норма, % (и) 80 (16) 100 (20) 80 (16) 100 (20) <нормы, % (и) 0 0 0 0 ПТГ, нг/мл (норма 10-65) 73,1 ± 9,6 ♦ 47,5 ± 15,8 ♦ 72,6 ± 10,2* 46,5 ± 16,3* >нормы, % (и) 55 (13) 10 (2) 50 (10) 10 (2) норма, % (и) 45 (7) 90 (18) 50 (10) 90 (18) <нормы, % (и) 0 0 0 0 25 (ОН) D, нг/мл 19,8 ± 4,5 ♦ 20,8 ± 4,7 ♦ 20,6 ± 5,2* 21,7 ± 5,1* норма (>30 нг/мл), % (и) 0 0 0 0 Недостаточнось (20-30 нг/мл),% (и) 45 (9) 55 (11) 60 (12) 55 (11) Дефицит (< 20 нг/мл),% (и) 55 (11) 45 (9) 40 (8) 45 (9) ФНОа,пг/мл (норма 0 - 8,21) 19,8 ± 9,9^ 11,8 ± 4,8^ 7,8 ± 2,9* 7,4 ± 3,1* >нормы, % (и) 85 (17) 55 (11) 25% (5) 10 (2) норма, %(и) 15 (3) 45 (9) 75 (15) 90 (10) ИЛ-1Р, пг/мл (норма < 5) 12,5 ± 8,4 ♦ 8,52 ± 4,3 ♦ 5,5 ± 2,1* 4,95 ± 2,2* >нормы, % (и) 90 (18) 50 (10) 25 (5) 10 (2) норма, % (и) 5 (2) 50 (10) 75 (15) 90 (10) ИЛ-6, пг/мл (норма< 7,0) 17,5 ± 9,3^ 11,7 ± 4,8^ 7,7 ± 2,8* 7,4 ± 2,9* >нормы, % (и) 95 (19) 55 (11) 20 (4) 10 (2) норма, % (и) 5 (1) 45 (9) 80 (16) 90 (10) Примечание: ♦,* - разница достоверна (р < 0,05). назначение бисфосфонатов пациенткам с ОП достоверно повышает процент положительного исхода. Системные бисфосфонаты являются золотым стандартом лечения ОП и являются препаратами первой линии для лечения постменопаузального ОП с обширной доказательной базой, высокой эффективностью и хорошей переносимостью. Предметом дискуссии в последнее время является развитие остеонекроза челюстей (ОНЧ) у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Однако для развития данного осложнения имеет значение доза и вид используемого препарата, при внутривенном введении частота остеонекроза составляет от 6,5 до 12,5%, при пероральном приеме бисфосфонатов остеонекроз практически не встречается [12, 13]. Таким образом, на фоне приема стандартных доз пероральных бисфосфонатов вероятность развития ОНЧ чрезвычайно низка и не имеет серьезного влияния на соотношение риск/польза при использовании их для лечения ОП или профилактики его осложнений. Так как дефицит витамина D вызывает увеличение уровня ПТГ и повышение костного обмена наряду с повышенным уровнем воспалительных цитокинов, добавление к антирезорбтивной терапии активных метаболитов витамина D и препаратов кальция является необходимым и патогенетически обоснованным условием для эффективности проводимой комплексной антирезорбтивной терапии в связи с высокой распространенностью D-дефицита среди женщин в состоянии постменопаузы, в некоторых популяциях достигающей 100% [14]. В нашем исследовании было доказано, что назначение комплексной антирезорбтивной терапии (фосамакс, 70 мг, 1 табл. в неделю, альфаД3-Тева, 1 мкг, 1 табл. в день, препараты кальция из расчета потребления 1200 мг кальция в сутки) на всех этапах хирургической реабилитации (открытый синус-лифтинг, дентальная имплантация) пациенток с атрофий верхней челюсти в области адентии и постменопаузальным ОП (в течение года до проведения синус-лифтинга и 1 года после) достоверно повышало качество костной ткани и костный обмен (см. табл. 1, 3, 4), а также повышало эффективность хирургической реабилитации (табл. 5, 6), что проявлялось в снижении количества пациенток с повышением температуры, отеком мягких тканей лица в раннем постоперационном периоде, отеком слизистой верхней челюсти на 6-й день операции, с расхождением швов, заживлением послеоперационной раны вторичным натяжением, снятием швов после 10 сут, воспалительными явлениями слизистой оболочки верх- (76)-------------------------------------------------------- Expertise and rehabilitation Таблица 4 Динамика показателей МПКТ проксимального отдела бедренной кости и поясничного отдела позвоночника у пациенток 1а и 2а групп на фоне комплексного антиостеопоротического и противовоспалительного (для 1а группы) лечения (M ± т) Параметр 1а группа (и = 20) 2а группа (и = 20) до лечения после лечения до лечения после лечения LJ-Live, г/см2 0,720 ± 0,05 ♦ 0,755 ± 0,06^ 0,729 ± 0,06* 0,764 ± 0,08* Динами- + 50 (10) 85 (17) ка,% (и) +/- 35 (7) 15 (3) - 15 (3) 0 Neck, г/см2 0,629 ± 0,11 ♦ 0,638 ± 0,1 ♦ 0,635 ± 0,11* 0,651 ± 0,11* МПКТ Динамика, + 45 (9) 80 (16) % (и) +/- 40 (8) 20 (4) - 15 (3) 0 Total hip, г/см2 0,660 ± 0,09 ♦ 0,673 ± 0,09^ 0,663 ± 0,09* 0,678 ± 0,08* Динамика, + 45 (9) 80 (16) % (и) +/- 40 (8) 20 (4) - 15 (3) 0 Примечание: ♦, * - разница достоверна (р < 0,05). ней челюсти, с болезненностью в области имплантата в позднем постоперационном периоде на 10%, с удалением имплантата из-за его несостоятельности на 15% и с жалобами в поздний постоперационный период на 20% на последнем этапе хирургической реабилитации (дентальная имплантация) в сравнении с данными показателями у пациенток, не получающих комплексную антирезорбтив- ную терпию (р < 0,05) (см. табл. 5, 6). В настоящее время существуют данные, что пациенткам с воспалительной патологией кроме патогенетической антиостеопоротической терапии необходимо включать препараты, направленные на подавление воспалительных реакций и уровня воспалительных цитокинов. Проведен ряд исследований, показавших, что использование препаратов противовоспалительной группы имеет способность снижать уровень провосполительных цитокинов и оказывают положительное воздействие на процессы костного ремоделирования [15]. В исследовании L. Carbone и соавт. (2003) выявлено, что у лиц пожилого возраста (и = 2850), принимавших селективные ингибиторы ЦОГ-2 в Критерий эффективности 1а группа (через год после терапевтического лечения) 1б группа (без терапевтического лечения) 2а группа (через год после тера- певтическо- го лечения) 2б группа (без терапевтического лечения В раннем постоперационном периоде (через 10 сут после операции): Отсутствие повышения температуры, % (и) 65 (13)* 45 (9)* 85 (17)^ 60 (12)^ Отсутствие отека мягких тканей лица, % (и) 60 (12)* 40 (8)* 80 (16)^ 60 (12)^ Исчезновение отека слизистой верхней челюсти на 6-й день после операции, % (и) 65 (13)* 45 (9)* 85 (17)^ 60 (12)^ Отсутствие расхождения швов, % (и) 70 (14)* 50 (10)* 90 (18)^ 70 (14)^ Заживление послеоперационной раны первичным натяжением, % (и) 75 (15)* 50 (10)* 90 (18)^ 70 (15)^ Снятие швов на 7-10-е сутки, % (и) 70 (14)* 50 (10)* 90 (18)^ 70 (14)^ В позднем постоперационном периоде (через 6 мес после операции): Отсутствие жалоб у пациентки, % (и) 75 (15)* 65 (13)* 85 (17)^ 75(15)^ Отсутствие воспалительных явлений слизистой оболочки верхней челюсти, % (и) 80 (16)* 60 (12)* 85 (17)^ 75 (15)^ Отсутствие болезненности в области оперативного вмешательства, % (и) 80 (16)* 65 (13)* 90 (18)^ 80(16)^ Формирование достаточного объема костной ткани, необходимого для дентальной имплантации, % (и) 80 (16)* 65 (13)* 85 (17)^ 75 (15)^ Примечание: •, ♦-разница достоверна (р < 0,05). 77 Таблица 5 Результаты хирургического вмешательства 1-го этапа (операция открытый синус-лифтинг) у пациенток исследуемых групп Экспертиза и реабилитация Таблица 6 Результаты хирургического вмешательства 2-го этапа (дентальная имплантация) у пациенток исследуемых групп Критерий эффективности Основная группа в целом (n = 80) 1а группа (n = 20) (через год после терапевтического лечения) 1б группа, (n = 20) (без тера- певтическо- го лечения) 2а группа (n = 20) (через год после тера- певтическо- го лечения) 2б группа (n = 20) (без тера- певтическо- го лечения) Группа контроля (n = 20) В раннем постоперационном периоде (1-10-е сутки после операции): Отсутствие повышения температуры, % (n) 71,25 (57) 75 (15)* 50 (10)* 85 (17)* 75 (15)* 90 (18)° Отсутствие отека мягких тканей лица, % (n) 68,75 (55) 75 (15)* 50 (10)* 80 (16)* 70 (14)* 85 (17)° Исчезновение отека слизистой верхней челюсти на 6-й день после операции, % (n) 72,5 (58) 75 (15)* 55 (11)* 85 (17)* 75 (15)* 90 (18)° Отсутствие расхождения швов, % (n) 72,5 (58) 75 (15)* 55 (11)* 85 (17)* 75 (15)* 90 (18)° Заживление послеоперационной раны первичным натяжением, % (n) 72,5 (58) 75 (15)* 55 (11)* 85 (17)* 75 (15)* 90 (18)° Снятие швов на 7-10-е сутки, % (n) 70 (56) 70 (14)* 55 (11)* 85 (17)* 70 (14)* 90 (18)° В позднем постоперационном периоде (1-6 мес после операции): Отсутствие жалоб у пациенток, % (n) 73,75 (59) 75 (15)* 60 (12)* 90 (18)* 70 (14)* 90 (18)° Отсутствие воспалительных явлений слизистой оболочки верхней челюсти, % (n) 75 (60) 75 (15)* 65 (13)* 85 (17)* 75 (15)* 95 (19)° Отсутствие болезненности в области имплантата, % 78,75 (63) 80 (16)* 70 (14)* 85 (17)* 80 (16)* 95 (19)° Состоятельность имплантата, % (n) 78,75 (63) 80 (16)* 70 (14)* 90 (18)* 75(15)* 95 (19)° Примечание: - разница достоверна (р < 0,05);° - достоверная разница с соответствующими результатами всех исследуемых групп. • о сти адентии отмечается достоверное превышение показателей костного обмена (уровня ФНОа на 184%, ИЛ-1 на 224%, ИЛ-6 на 85%, СТх на 156%, остеокальцина на 32,9%, ПТГ на 55%) на фоне пониженного уровня 25(ОН) D (на 25,8%) при сравнении с пациентками репродуктивного возраста без ОП. Эти данные коррелируют с достоверным повышением показателей остеосинтеза (уровня параметра объема остеоида на 17,6%, параметра общей Пациентка с атрофией альвеолярного отростка верхней челюсти в области адентии в состоянии менопаузы Рентгеновская денситометрия Т-критерий в локализации LI-LIV, Neck и/или Total hip более 2:5 Т-критерий в локализации Ц-Цу: Neck и/или Total hip менее 2,5 Наличие сочетанной соматической патологии Оценка костно-минерального обмена (B-CrossLaps, остеокальцин, витамин D, ПТГ, кальций ионизированный) Комплексная антирезорбтивная терапия (Фосамакс, Альфа Д3-Тева, препараты кальция) 1 год до хирургической реабилитации На протяжении всего периода хирургической реабилитации В течение 6 мес после хирургической реабилитации сочетании с ацетилсалициловой кислотой, отмечается достоверное превышение МПКТ, по данным рентгеновской денситометрии, в шейке бедра на 5%, в позвоночном отделе на 13% по сравнению с пациентками, не получавшими противовоспалительную терапию. В нашем исследовании мы сочли целесообразным в группе пациенток с сопутствующей соматической патологией, сопровождающейся воспалительным компонентом, использовать комплексную терапию антиостеопоро- тического ряда в сочетании с НПВП. Результаты предыдущих исследований нашли подтверждение и в нашей работе, мы получили данные, что эффективность терапевтического и хирургического лечения у пациенток с ОП и сочетанной соматической патологией, получавших комплексную антиостеопороти- ческую терапию в сочетании с НПВП (аркоксиа, 60 мг в сутки) в течение 3 мес до и 3 мес после проведения открытого синус-лифтинга, а также в течение 2 мес до и 1 мес после дентальной имплантации была достоверно выше, чем у пациенток, не получающих терапевтическое лечение (р < 0,05). Полученные результаты позволяют нам разработать систему скрининга для формирования групп риска женщин, нуждающихся в профилактике количественных и качественных потерь костной ткани альвеолярных отростков, для эффективного оказания в дальнейшем любого вида стоматологической помощи, а также предложить систему диагностики и рациональной фармакотерапии на всех этапах стоматологического хирургического лечения (рис. 2). 3 мес после 1-го этапа хирургической реабилитации 2 мес до 2-го этапа хирургической реабилитации 2-й этап хирургической реабилитации (дентальная имплантация) 1-й этап хирургической реабилитации (открытый синус-лифтинг) Стандартная стоматологическая реабилитация (синус-лифтинг дентальная имплантация, ортопедическая реабилитация) 1 мес после 2-го этапа хирургической реабилитации Стандартное стоматологическое _ обследование_ 3 мес до 1-го этапа хирургической реабилитации Противовоспалительная терапия (Аркоксиа) Оценка уровня воспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6) 3-й этап - ортопедическая реабилитация Заключение В исследовании продемонстрировано, что у пациенток с постменопаузальным ОП и атрофией альвеолярного отростка верхней челюсти в обла- Рис. 2. Алгоритм диагностики и лечения пациенток с атрофией альвеолярного отростка верхней челюсти в области адентии в состоянии менопаузы на всех этапах стоматологической реабилитации. Expertise and rehabilitation резорбтивной поверхности на 51,5%) и понижением показателей качества кости (уровня параметра общего объема трабекул на 60%, параметра средней ширины трабекулы на 40%) при гистологическом исследовании биоптата отростка из области адентии. При этом у пациенток с постменопаузальным ОП, имеющим сопутствующую сочетанную соматическую патологию, уровень ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и СТх был достоверно выше, чем у пациенток в данной группе без коморбидности. Назначение комплексной антирезорбтивной терапии на всех этапах хирургической реабилитации (открытый си- нус-лифтинг, дентальная имплантация) пациенток с атрофией верхней челюсти в области адентии и постменопаузальным ОП в течение года до и после проведения синус- лифтинга достоверно повышало эффективность дентальной имплантации. Добавление НПВП (аркоксиа, 60 мг в сутки) в течение 2 мес до дентальной имплантации и в течение 1 мес после нее к комплексной антирезорбтивной терапии у пациенток с постменопаузальным ОП и сопутствующей эстрогениндуцированной патологией так же достоверно повышало эффективность дентальной имплантации в сравнении с данными показателями у пациенток, не получающих комплексную антирезорбтивную и противовоспалительную терапию. Таким образом, при подготовке к хирургической реабилитации всем пациенткам с постменопаузальным ОП показано, помимо стандартного стоматологического обследования, оценивать МПКТ (рентгеновская денситометрия), показатели костного и минерального обмена (СТх, остеокальцин, ПТГ, кальций и витамин D), уровня воспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1 и ИЛ-6). Пациенткам с атрофией альвеолярного отростка в области адентии, страдающим постменопаузальным ОП и имеющим сочетанную соматическую патологию (ИБС в сочетании с АГ, атеросклерозом сосудов нижних конечностей, дислипидемией, артрозом крупных суставов, урогенитальным синдром с расстройством мочеиспускания), включающую воспалительный компонент, предлагается в качестве подготовки к 1-му этапу хирургического лечения длительно, в течение года до и после проведения хирургического мероприятия, открытый синус-лифтинг, назначение комплексной антирезорбционной терапии (фосамакс, 70 мг, 1 табл. в неделю, альфаД3-Тева, 1 мкг, 1 табл. в день, препараты кальция из расчета потребления 1200 мг кальция в сутки) в сочетании с НПВП (аркоксиа, 60 мг/ сут), которые необходимо принимать за 3 мес до открытого синус-лифтинга и в течение 3 мес после него, а также в течение 2 мес до 2-го этапа хирургического лечения (дентальной имплантации) и 1 мес после нее. Пациенткам без сопутствующей соматической патологии рекомендовано назначение антирезорбтивной терапии в сочетании с препаратами кальция и витамина D (фосамакс, 70 мг, 1 табл. в неделю, альфаД3-Тева, 1 мкг, 1 табл. в день, препараты кальция из расчета потребления 1200 мг кальция в сутки) в течение 1 года до 1-го этапа хирургического лечения и в течение 1 года после него. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

E. A Mashchenko

Peoples Friendship University of Russia

Email: ele-mashchenko@yandex.ru
MD, PhD, Assistant Professor of the Department of Clinical and Social Geriatrics Moscow, 109388, Russian Federation

R. A Khesin

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, 127473, Russian Federation

S. B Malichenko

Peoples Friendship University of Russia

Institute of Innovative Educational Programs in Healthcare Moscow, 109388, Russian Federation

M. V Kozlova

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, 127473, Russian Federation

References

Supplementary files