ХИМЕРНЫЕ АМИДЫ ЗАМЕЩЕННЫХ АЛЛИЛ- И ФЕНИЛКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ С ФАРМАКОФОРНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ АРОМАТИЧЕСКИХ И ГЕТЕРОАРОМАТИЧЕСКИХ ЦИКЛОВ – ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МУЛЬТИТАРГЕТНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕИНКИНАЗ: ДИЗАЙН, СИНТЕЗ, ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ И АНАЛИЗ IN SILICO

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Современный подход к созданию противораковых лекарственных средств ориентирован на разработку мультитаргетных (многопелевых) ингибиторов опухолевого роста, содержащих в структуре действующего вещества два или более структурно различных фармакофора, способных усиливать терапевтическую эффективность известных противоопухолевых лекарств. В настоящей работе на основе этой стратегии осуществлен дизайн химерных амидов, сочетающих различные комбинации азотсодержащих гетероциклов – 2-ариламинопиримидина, пиридина, пиперазина, хинолина и бензимидазола, представляющих собой ключевые фармакофоры многих противоопухолевых лекарств с различными механизмами действия. Осуществлен синтез сконструированных соединений и определена in vitro их ингибирующая активность против опухолевых клеток линий K562 (хронический миелоидный лейкоз), HL-60 (острый промислоцитарный лейкоз) и HeLa (карцинома шейки матки). В результате тестирования синтезированных амидов на противоопухолевую активность выявлены 5 соединений-лидеров, активных по отношению к исследованным клеточным линиям. Выполнен in silico анализ фармакологических свойств этих молекул и предсказан наиболее вероятный механизм их действия против миелоидных клеток крови K562. На основе совместного анализа экспериментальных и расчетных данных показано, что полученные соединения представляют перспективные базовые структуры для создания новых орально активных противоопухолевых агентов – многоцелевых ингибиторов протеинкиназ.

Об авторах

Е. В. Королева

Институт химии новых материалов НАН Беларуси

Email: evk@ichnm.by
Минск, Беларусь

Ю. В. Синютич

Институт химии новых материалов НАН Беларуси

Минск, Беларусь

А. Л. Ермолинская

Институт химии новых материалов НАН Беларуси

Минск, Беларусь

Ж. В. Игнатович

Институт химии новых материалов НАН Беларуси

Минск, Беларусь

Ю. В. Корноушенко

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

Минск, Беларусь

О. В. Панибрат

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

Минск, Беларусь

Я. М. Каток

УО "Белорусский государственный технологический университет"

Минск, Беларусь

А. М. Андрианов

Институт биоорганической химии НАН Беларуси

Минск, Беларусь

Список литературы

  1. Bridges A.J. // Chem. Rev. 2001. V. 101. P. 2541–2572. https://doi.org/10.1021/cr000250y
  2. Druker B.J. // Adv. Cancer Res. 2004. V. 91. P. 1–30. https://doi.org/10.1016/S0065-230X(04)91001-9
  3. Druker B.J., Guilhot F., O’Brien S.G., Gathmann I., Kantarjian H., Gattermann N., Deininger M.W.N., Silver R.T., Goldman J.M., Stone R.M., Cervantes F., Hochhaus A., Powell B.L., Gabrilove J.L., Rousselot P., Reiffers J., Cornelissen J.J., Hughes T., Agis H., Fischer T., Verhoef G., Shepherd J., Saglio G., Gratwohl A., Nielsen J.L., Radich J.P., Simonsson B., Taylor K., Baccarani M., So C., Letvak L., Larson R.A. // N. Eng. J. Med. 2006. V. 355. P. 2408–2417. https://doi.org/10.1056/NEJMoa062867
  4. Hochhaus A., Larson R.A., Guilhot F., Radich J.P., Branford S., Hughes T.P., Baccarani M., Deininger M.W., Cervantes F., Fujihara S., Ortmann C.-E., Menssen H.D., Kantarjian H., O’Brien S.G., Druker B.J. // N. Eng. J. Med. 2017. V. 376. P. 917–927. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1609324
  5. Roskoski J.R. // Pharmacol. Res. 2024. V. 200. P. 106552. https://doi.org/10.1016/j.phys.2022.106552
  6. Cortes J., Lang F. // J. Hematol. Oncol. 2021. V. 14. P. 1–18. https://doi.org/10.1186/s13045-021-01055-9
  7. Tan F.H., Putoczki T.L., Stylii S.S., Luvor R.B. // Onco Targets Ther. 2019. V. 12. P. 635–645. https://doi.org/10.2147/OTTS189391
  8. Ferguson F.M., Gray N.S. // Nat. Rev. Drug Discov. 2018. V. 17. P. 353–377. https://doi.org/10.1038/nrd.2018.21
  9. Patel A.B., O’Hare T., Deininger M.W. // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2017. V. 31. P. 589–612. https://doi.org/10.1016/j.nbc.2017.04.007
  10. Liu J., Zhang Y., Huang H., Lei X., Tang G., Cao X., Peng J. // Chem. Biol. Drug Des. 2021. V. 97. P. 649–664. https://doi.org/10.1111/cbdd.13801
  11. Ma X., Lv X., Zhang J. // Eur. J. Med. Chem. 2018. V. 143. P. 449–463. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.11.049
  12. Medina-Franco J.L., Giulianotti M.A., Welmaker G.S., Houghton R.A. // Drug Discov. Today. 2013. V. 18. P. 495–501. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2013.01.008
  13. Proschak E., Stark H., Merk D. // J. Med. Chem. 2018. V. 62. P. 420–444. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b00760
  14. Kerru N., Singh P., Koorbanally N., Raj R., Kumar V. // Eur. J. Med. Chem. 2017. V. 142. P. 179–212. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.07.033
  15. Koroleva E.V., Ignatovich Z.I., Sinyutich Y.V., Gusak K.N. // Rus. J. Org. Chem. 2016. V. 52. P. 139–177. https://doi.org/10.1134/S1070428016020019
  16. Borsari C., Trader D.J., Tait A., Costi M.P. // J. Med. Chem. 2020. V. 63. P. 1908–1928. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01456
  17. Tashima T. // Bioorg. Med. Chem. Let. 2018. V. 28. P. 3015–3024. https://doi.org/10.1016/j.bmel.2018.07.012
  18. Schönherr H., Cernak T. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2013. V. 52. P. 12256–12267. https://doi.org/10.1002/anie.201303207
  19. Erri P., Altmann E., McKenna J.M. // J. Med. Chem. 2020. V. 63. P. 8408–8418. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00754
  20. Pennington L.D., Moustakas D.T. // J. Med. Chem. 2017. V. 60. P. 3552–3579. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01807
  21. Prachayastitikul S., Pingaev R., Worachartcheeva N., Sinthupom N., Prachayastitikul V., Ruchiravat S., Prachayastitikul V. // Mini Rev. Med. Chem. 2017. V. 17. P. 869–901. https://doi.org/10.2174/1389557516666160923125801
  22. Chiacchio M.A., Iannazzo D., Romeo R., Giofré S.V., Legnani L. // Curr. Med. Chem. 2019. V. 26. P. 7166–7195. https://doi.org/10.2174/0929867325666180904125400
  23. Al-Ghorbani M., Gouda M.A., Baashen M., Alharbi O., Almalki F.A., Ranganatha L.V. // Pharm. Chem. J. 2022. V. 56. P. 29–37. https://doi.org/10.1007/s11094-022-02597-z
  24. Garadachari B., Isloor A.M. // Advanced Materials Res. 2014. V. 995. P. 61–84. https://doi.org/10.4028/www.scientific.net/AMR.995.61
  25. Satija G., Sharma B., Madan A., Iqubal A., Shaquiquazaman M., Akhter M., Parvez S., Khan M.A., Alam, M.M. // J. Heterocycl. Chem. 2022. V. 59. P. 22–66. https://doi.org/10.1002/jhet.4355
  26. Yadav S., Narasimhan B. // Anticancer Agents Med. Chem. 2016. V. 16. P. 1403–1425. https://doi.org/10.2174/187152061666151103113412
  27. Meng L., Shan G., Yong W., Xinying Y., Hao F., Xuben H. // J. Med. Chem. 2024. V. 67. P. 15098–15117. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00729
  28. Feng L.S., Cheng J.B., Su W.Q., Li H.Z., Xiao T., Chen D.A., Zhang Z.L. // Arc. Pharm. (Weinheim). 2022. V. 355. P. e2200052. https://doi.org/10.1002/ardp.202200052
  29. De P., Baltas M., Bedos-Belval F. // Curr. Med. Chem. 2011. V. 18. P. 1672–1703. https://doi.org/10.2174/092986711795471347
  30. Fotopoulos I., Hadjipavlou-Litina D. // Exp. Opin. Drug Discov. 2024. V. 19. P. 1281–1291. https://doi.org/10.1080/17460441.2024.2387122
  31. Koroleva E.V., Ignatovich Zh.V., Ermolinskaya A.L., Sinyutich Yu.V., Tran Q. Toan // Russ. J. Org. Chem. 2021. V. 57. P. 1868–1873. https://doi.org/10.1134/S1070428021110099
  32. Deininger M.W., Vieira S., Mendiola R., Schultheis B., Goldman J.M., Melo J.V. // Cancer Res. 2000. V. 60. P. 2049–2055.
  33. Lipinski C.A. // Drug Discov. Today Technol. 2004. V. 1. P. 337–341. https://doi.org/10.1016/j.ddtec.2004.11.007
  34. Veber D.F., Johnson S.R., Cheng H.Y., Smith B.R., Ward K.W., Kopple K.D. // J. Med. Chem. 2002. V. 45. P. 2615–2623. https://doi.org/10.1021/jm020017n
  35. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. V. 46. P. 3–26. https://doi.org/10.1016/s0169-409x(00)00129-0
  36. Banerjee P., Eckert A.O., Schrey A.K., Preissner R. // Nucl. Acids Res. 2018. V. 46. P.257–263. https://doi.org/10.1093/nar/gky318
  37. Lugo T.G., Pendergast A.M., Muller A.J., Witte O.N. // Science. 1990. V. 247. P. 1079–1082. https://doi.org/10.1126/science.2408149
  38. Trott O. Olson A.J. // J. Comput. Chem. 2010. V. 31. P. 455–461. https://doi.org/10.1002/jcc.21334
  39. Shen C., Hu Y., Wang Z., Zhang X., Zhong H., Wang G., Yao X., Xu L., Cao D., Hou T. // Brief. Bioinf. 2021. V. 22. P. 497–514. https://doi.org/10.1093/bib/bbz173
  40. Durrant J.D., McCammon J.A. // Chem. Inf. Model. 2011. V. 51. P. 2897–2903. https://doi.org/10.1021/ci2003889
  41. Agafonov R.V., Wilson C., Otten R., Buosi V., Kern D. // Nat. Struct. Mol. Biol. 2014. V. 21. P. 848–853. https://doi.org/10.1038/nsmb.2891
  42. Parcha P., Sarvagalla S., Madhuri B., Pajaniradje S., Baskaran V., Coumar M.S., Rajasekaran B. // Chem. Biol. Drug Des. 2017. V. 90. P. 596–608. https://doi.org/10.1111/cbdd.12983
  43. Reddy E.P., Aggarwal A.K. // Genes Cancer. 2012. V. 3. P. 447–454. https://doi.org/10.1177/1947601912462126
  44. Manley P.W., Cowan-Jacob S.W., Fendrich G., Mestan J. // Blood. 2005. V. 106. P. 3365. https://doi.org/10.1182/blood.V106.11.3365.3365
  45. Sobrady F., Bagheri M., Aliyar M., Aryapour H. // J. Mol. Graph. Model. 2017. V. 74. P. 234–240. https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2017.04.005
  46. Is Y.S. // J. Comput. Biophys. Chem. 2021. V. 20. P. 433–447. https://doi.org/10.1142/S273741652150023X
  47. Koponescu E.B., Henamoglu R.B., Epuomuecka A.J., Cumomuv IO.B., Raphaoseckai A.B., Maxnav C.A. // Изв. НАН Беларуси. сер. хим. наук. 2013. № 3. С. 79–84.
  48. Petkevich A.V., Siniusch J.V., Martsinkevich D.S., Zdorovets M.V., Shumskaya A.E., Shahab S.N., Filippovich L.N., Ignatovich Zh.V., Rogachev A.A. // Russ. J. Gen. Chem. 2023. V. 93. Suppl. 1. P. S42–S55. https://doi.org/10.1134/S1070363223140402
  49. Koponescu E.B., Henamoglu R.B., Epuomuecka A.J., Aposecka IIIO. // Весш НАН Беларуси. сер. хим. наук. 2015. № 1. С. 63–69.
  50. Huynh T.K.C., Nguyen T., Trand N.H.S., Nguyen T.D., Hoang T.K.D. // J. Chem. Sci. 2020. V.132. P. 84–91. 10.1007/s12039-020-017834' target='_blank'>https://doi: 10.1007/s12039-020-017834
  51. Al-Nasiry S., Geusens N., Hanssen M., Luyten C., Pijnenhof R. // Hum. Reprod. 2007. V. 22. P. 1304–1309. https://doi.org/10.1093/humrep/dem011
  52. O’Boyle N.M., Bauck M., James C.A., Morley C., Vandermeersch T., Hutchison G.R. // J. Cheminform. 2011. V.3. P. 1–14. https://doi.org/10.1186/1758-2946-3-33
  53. Rappé A.K., Casewit C.J., Colwell K.S., Goddard III W.A., Skiff. W.M. // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. P. 10024–10035. https://doi.org/10.1021/ja00051a040
  54. Daina A., Michielin O., Zoete V. // Sci. Rep. 2017. V. 7. P. 42717. https://doi.org/4.2717, 10.1038/srep42717
  55. Durran J.D., McCammon J.A. // J. Mol. Graph. Model. 2011. V. 29. P. 888–893. https://doi.org/10.1016/j.jmgm.2011.01.004
  56. Petersen E.F., Goddard T.D., Huang C.C., Couch G.S., Greenblatt D. M. // J. Comput. Chem., 2004. V. 25. P. 1605–1612. https://doi.org/10.1002/jcc.20084
  57. Laskowski R.A., Swindells M.B. // J. Chem. Inform. Model. 2011. V. 51. P. 2778–2786. 10.1021/ci200227u' target='_blank'>https://doi: 10.1021/ci200227u
  58. Jimenez J.J., Chale R.S., Abad A.C., Schally A.V. // Oncotarget. 2020. V. 11. P. 992–1003. https://doi.org/10.18632/oncotarget.27513

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2025