REHABILITATION OF REPRODUCTIVE FUNCTION IN WOMEN AFTER SURGICAL TREATMENT OF OVARIUM

Full Text

Проблема охраны репродуктивного здоровья приобрела особую медико-социальную значимость в последнее десятилетие в связи с происходящими социально-экономическими изменениями на фоне устойчивого ухудшения состояния здоровья населения [1]. В настоящее время одно из первых мест по распространенности среди новообразований женских половых органов занимают кисты и доброкачественные опухоли яичников [2—4]. Разнообразие клинических проявлений, трудности дифференциальной диагностики приводят к росту числа оперативных вмешательств на яичниках, утрате трудоспособности и нарушению репродуктивного здоровья женщин [4—7]. Цель исследования — разработка и внедрение системы реабилитационных мероприятий, направленных на восстановление репродуктивного здоровья женщин после операций на яичниках. Материал и методы. В проспективное клиническое исследование включены 923 женщины с кистами и доброкачественными опухолями яичников, проходившие обследование и лечение в период с 1999 по 2009 г. в гинекологических отделениях Ижевска и в отделении гинекологии с применением вспомогательных репродуктивных технологий (зав. — проф. К. Г. Серебренникова) ЦКБ РАН. Формирование клинических групп было произведено ретроспективно после оперативного лечения по результатам морфологического исследования удаленных тканей яичника, согласно основным нозологическим формам заболеваний (МКБ-10): 1-я группа — больные с кистами яичников (n = 786), средний возраст 32,04 ± 9,58 года (Cl 95% 31,37; 32; 71, m = 0,34); 2-я группа — больные с доброкачественными опухолями яичников (n = 189), средний возраст 33,55 ± 10,16 года (ДИ 95% 32,09; 35,01; m = 0,74). Хирургическое лечение эндоскопическим доступом проводили по общепринятой методике с помощью комплекса аппаратуры и инструментов фирм «Olimpus” (Япония), “Karl Storz” (Германия), “Circon” (США). Показаниями к проведению оперативного лечения явились наличие одного или нескольких образований в яичнике диаметром более 5 см, эндометриоз яичников, отсутствие эффекта консервативной терапии. После оперативного лечения для восстановления менструального цикла и профилактики рецидивов были отобраны больные, не заинтересованные в реализации репродуктивных планов. Группа наблюдения (n = 342) — больные, получающие комплексную терапию, средний возраст 27,73 ± 6,34 года (Cl 95% 27,11; 28,34; m = 0,31; р = 0,06). Группа сравнения (n = 150) — больные, не получающие терапию по разным причинам (отказались сами, имелись противопоказания и т. д.), средний возраст 27,85 ± 7,9 года (Cl 95% 26,53; 27,13; m = 0,53; р < 0,05). Комплексную терапию назначали в зависимости от морфологической характеристики кисты или доброкачественной опу холи: иммуномодуляторы (натрия аминодигидрофталазиндион), системную энзимотерапию (вобэнзим), гормональные препараты (низкодозированные КОК в непрерывном режиме в течение 3 мес, далее по контрацептивной схеме, либо прогестагены (перорально, вагинально; с 5-го по 25-й или с 16-го по 25-й день менструального цикла). Больные с бесплодием после хирургического лечения, нуждающиеся в восстановлении фертильности, на основании результатов оценки овариального резерва и состояния рецепторного статуса эндометрия были разделены на следующие группы. Группа наблюдения (n = 84) — больные со сниженным овариальным резервом и нарушенной рецептивностью эндометрия при отсутствии противопоказаний к индукции суперовуляции, беременности и вынашиванию беременности. Средний возраст больных 32,69 ± 5,24 года; эти больные были включены в программу вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Группу наблюдения (n = 182) — больные с нормальным овариальным резервом и ненарушенной рецептивностью эндометрия при отсутствии противопоказаний к беременности и вынашиванию беременности. Средний возраст больных 31,46 ± 4,81 года; эти больные наблюдались в естественном цикле. Группа сравнения (n = 132) — больные с бесплодием и интактными яичниками; эти больные были включены в программу ВРТ. Средний возраст больных 32,85 ± 5,13 года. Комплексную корригирующую терапию для восстановления фертильности в естественном цикле подбирали индивидуально в зависимости от результатов гистологического исследования удаленных тканей яичника, сопутствующих соматических и гинекологических заболеваний, а также нарушений гормонального гомеостаза. Длительность терапии подбирали индивидуально (от 3 до 6 мес). Клинические аспекты программы ВРТ. Перед вступлением больных в протокол экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки (ЭКО и ПЭ) применяли обязательные и дополнительные методы обследования супружеской пары, регламентированные приказом Минздрава РФ от 26.02.03 № 67. Состояние репродуктивной системы оценивали по совокупности результатов исследования эндометрия и оценке овариального резерва. Для определения состояния эндометрия проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, определение уровней эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови и гистероскопию с биопсией эндометрия в день предполагаемого «окна имплантации» на 21— 22-й день менструального цикла. Гистероскопию проводили по стандартной методике с применением гистероскопического оборудования «Karl Storz” (Германия). Исследование эндометрия проводили морфологическим и иммуногистохимическим методами в патоморфологическом отделении (зав. — проф. М. В. Самойлов) ЦКБ РАН. Оценку овариального резерва осуществляли по данным УЗИ (объем яичников, подсчет числа антральных фолликулов), определения в сыворотке крови на 1—3-й день менструального цикла базального уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), антимюллерова гормона (АМГ) и ингибина В. Медико-социальная экспертиза и реабилитация, № 1, 2012 Схемы стимуляции суперовуляции выбирали с учетом базального уровня ФСГ, величины соотношения ФСГ и лю-теинизирующего гормона, основного заболевания, оценки овариального резерва, состояния эндометрия и рецепторного статуса, выраженности ответа яичников на применяемые индукторы суперовуляции. Контроль эффективности проводили при динамическом обследовании и наблюдении за пациентками в отделении ВРТ ЦКБ РАН путем общего и гинекологического исследования, ультразвукового мониторинга органов малого таза, фолликулогенеза, толщины эндометрия. Период наблюдения за пациентками составил 1 год после окончания лечения. Для статистической обработки результатов исследования применяли пакет прикладных программ Statistica 6.0/8.0 (“StatSoft Inc.”, США) с использованием общепринятых параметрических и непараметрических статистических методов. Результаты и обсуждение Хирургическое вмешательство было выполнено у 923 (94,67%) больных. Объем операции зависел от уровня онкомаркеров — СА 125 (r = -0,53, р < 0,05) и СА 19-9 (r = -0,18, р<0,05), от наличия сочетанной патологии органов малого таза: наружного генитального эндометриоза (r = -0,23, р = 0,03), параовариальной кисты (r = 0,53,р < 0,05), интраоперационно выявленных изменений второго яичника (r = -0,35, р < 0,05), двусторонней локализации новообразований яичников (r = 0,25, р < 0,05). Достоверно (р < 0,0001) чаще во всех возрастных периодах выполняли органосохраняющие оперативные вмешательства на яичниках — цистэктомии и резекции. После оперативного лечения в результате проведенной реабилитационной терапии у женщин, получающих КОК, отмечена нормализация менструальной функции у 84,21% через 1 мес и у 100% через 3 мес после операции. Последующее (через 1 год после операции) возобновление у 5,26% женщин нарушений менструальной функции совпало с прекращением гормональной терапии. Частота рецидивов через 6 мес в группе наблюдения составила 1,46%, в группе сравнения — 6% (р = 0,01). Восстановление фертильности у женщин с оперированными яичниками проводили как в естественном цикле, так и методами ВРТ. Показаниями для проведения ЭКО и ПЭ после оперативного лечения кист и доброкачественных опухолей яичников являются сниженный овариальный резерв, несоответствие морфологической характеристики эндометрия фазе менструального цикла и низкий уровень экспрессии прогестероновых рецепторов в строме эндометрия (см. рисунок). При нормальном уровне овариального резерва, соответствующей фазе менструального цикла морфологической характеристике эндометрия и достоверно нормальном уровне эстрогеновых и прогестероновых рецепторов (ПР) в эндометрии после оперативного лечения рекомендуется восстановление репродуктивной функции в естественном цикле согласно результатам морфологической характеристики удаленных тканей яичников в течение 3—6 мес. При оценке параметров овариального резерва определено, что средний объем яичников оказался достоверно (р < 0,001) меньше в группе больных с оперированными яичниками. Если у женщин с ин-тактными яичниками объем правого яичника составил 10,81 ± 0,62 см3, левого — 9,60 ± 0,54 см3, то в группе больных с оперированными яичниками — соответственно 8,52 ± 0,67 и 7,93 ± 0,58 см3. Анализ результатов гормонального обследования позволил установить, что у женщин с оперированными яичниками отмечалась тенденция к повышению содержания в сыворотке крови ФСГ и более низкой продукции эстрадиола (р < 0,001) по сравнению с показателями у женщин с интактными яичниками. В ходе исследования выявлено, что концентрация инги-бина В у женщин с оперированными яичниками снижена в 2 раза по сравнению с показателями у женщин с интактными яичниками, что достоверно (р < 0,001) свидетельствует о снижении овариального резерва и подтверждено данными УЗИ. Практически у всех больных с резецированными яичниками уровень АМГ был достоверно (р < 0,001) ниже, чем у женщин с интактными яичниками. При проведении корреляционного анализа взаимозависимости показателей овариального резерва получены положительные связи средней силы при р < 0,05 между возрастом и уровнем ингибина В (r = 0,518), уровнем АМГ и эстрадиола (r = 0,595), уровнем ФСГ и лютеинизирующего гормона (r = 0,523). В результате проведения иммуногистохимическо-го исследования при бесплодии у больных с оперированными яичниками уровень эстрогеновых рецепторов α (ЭРα) в железах в целом превышал нормальные показатели в 2,5 раза, а уровень этих рецепторов в строме был выше в 1,25 раза. Количество ПР в строме было меньше, чем в норме, а экспрессия ПР в железах практически не отличалась от нормы. Учитывая полученные данные, у женщин с нарушением рецептивности эндометрия после оперативного лечения кист и доброкачественных опухолей яичников перед программой ВРТ была проведена подготовка препаратами заместительной гормональной терапии, содержащей эстрадиол в комбинации к дидрогестероном в течение 3 мес. Оперативные вмешательства на яичниках значительно нарушали процессы фолликулогенеза даже при использовании в протоколах программ ВРТ индукторов суперовуляции. У женщин с оперированными яичниками среднее количество ооцитов было достоверно меньше, чем в группе сравнения (р = 0,003). Среднее количество эмбрионов было больше в группе сравнения в 1,4 раза (р < 0,001). Частота наступления беременности достоверно превышала аналогичные показатели в 1-й и 2-й группах (р = 0,05), а также между группой с оперированными яичниками и с сохраненным фолликулярным аппаратом (р = 0,05). Мы проследили за течением беременности во всех случаях наступившей беременности. Самопроизвольными родами живым доношенным плодом закончилось 40,54% беременностей, преждевременные роды в срок до 37 нед беременности произошли у 5,4%, родоразрешены в срок в плановом порядке посредством операции кесарева сечения 48,65% беременных. Потери беременности в срок до 12 нед составили 5,4% (у 3 из 37 женщин). (2O)- ЭКСПЕРТИЗА И РЕАБИЛИТАЦИЯ Восстановление фертильности в естественном цикле Алгоритм ведения больных с бесплодием после оперативного лечения по поводу кист и доброкачественных опухолей яичников. Заключение Подводя итог исследованиям, можно сделать вывод, что хирургические вмешательства на яичниках являются неблагоприятным фактором, отрицательно влияющим на овариальный резерв яичника и репродуктивную функцию женщины. Наиболее информативными показателями снижения овариального резерва у женщин с оперированными яичниками являются низкая концентрация ингибина В (34,63 ± 14,46 пг/мл) и АМГ (0,61 ± 0,36 нг/мл; р < 0,0001). Для достижения положительного эффекта в реализации репродуктивной функции необходимо отка заться от неоправданной выжидательной тактики и в как можно более ранние сроки приступить к проведению программ ВРТ. Дифференцированная подготовка эндометрия у женщин с оперированными яичниками с учетом рецепторного статуса позволяет повысить эффективность лечения методами ВРТ. Эффективность восстановления фертильности у больных с бесплодием после оперативного лечения по поводу доброкачественных опухолей и кист яичников при использовании методов вспомогательных репродуктивных технологий составляет 21,43%, в естественном цикле — 12,09% (р = 0,05).

About the authors

K. G Serebrennikova

E. P Kuznetsova

Email: doctorfamily@mail.ru

A. A Lapshikhin

T. V Ivanova

V. F Khmelevskaya

References

Supplementary files