Постменопаузальный симптомокомплекс: современные возможности и этапы реабилитационной помощи

Аннотация

Доказана актуальность проблемы дефицита эстрогенов, приведены эпидемиологические данные о распространенности данного синдрома, а также его осложнений, являющихся причиной смертности и инвалидности пациенток. Раскрыты патогенетические механизмы развития данных осложнений и представлены этапы реабилитационной помощи данным пациенткам.

Полный текст

В конце прошлого столетия проявилась новая демографическая ситуация, характеризующаяся увеличением в мировой популяции общей численности и доли лиц старшего возраста. Социально- демографической особенностью развития РФ является беспрецедентно высокая разница продолжительности жизни мужчин и женщин, которая составляет 13-15, а в некоторых регионах - 20 лет. Таким образом, к числу престарелых и долгожителей в нашей стране относятся преимущественно женщины. Такая ситуация еще длительное время будет оказывать дестабилизирующее воздействие на экономику и социальную сферу страны и диктует необходимость исследования женской старости с точки зрения состояния здоровья, специфики медицинских и социальных потребностей. Эпидемиология климактерия По данным ряда исследований, от 50 до 80% женщин в различные периоды климактерия имеют нарушения, связанные с уменьшением образования половых гормонов. Время появления и степень выраженности этих симптомов подвержены значительным индивидуальным колебаниям, но вместе с тем последовательность их проявления подчинена определенной хронологической закономерности. К числу наиболее значимых последствий и клинических проявлений климактерия, существенно ухудшающих качество жизни и увеличивающих расходы здравоохранения для этой возрастной группы, относятся сердечно-сосудистые заболевания, постменопаузальный остеопороз (ОП), психоэмоциональные нарушения и урогенитальные расстройства. Женщины в постменопаузе представляют категорию высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Стенокардия, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения - заболевания, обусловленные атеросклерозом, после прекращения функции яичников и наступления менопаузы у женщин возникают чаще, чем у мужчин. С каждым последующим десятилетием жизни после наступления менопаузы частота смерти от сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 3-5 раз. Вероятность преждевременной смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин старше 50 лет в 10 раз выше, чем от рака молочной железы, переломов шейки бедра и в 20 раз - от рака эндометрия. Распространенность артериальной гипертонии (АГ) после 50 лет у женщин превосходит этот показатель в мужской популяции. Подобная тенденция отмечается и в России, и в других странах, она связана как с ростом частоты АГ у женщин, так и со смертностью мужчин, страдающих АГ. В эпидемиологическом исследовании по изучению АГ в Москве были выявлены существенные связанные с полом различия в возрастной динамике распространенности АГ - прогрессирующий рост частоты случаев АГ у женщин после 50 лет. Показано, что в целом среди мужского и женского населения 20-69 лет распространенность АГ одинакова: ею страдают каждый пятый мужчина и каждая пятая женщина (22,3 и 21,8% соответственно), но в 40-49 лет у мужчин этот показатель изменяется мало (32,8-41,1%), тогда как у женщин он продолжает увеличиваться - вдвое в возрастной группе 40-49 лет (34,7%) и втрое в 50-59 лет (57,6%). Быстрый рост доли лиц пожилого возраста, особенно женщин, в популяции привели к значительному повышению частоты заболеваемости ОП, делая его одной из важных проблем здравоохранения во всем мире ввиду высокой инвалидизации и смертности от осложнений. Среди всех существующих форм ОП постменопаузальный составляет 85%. Каждая вторая женщина старше 50 лет будет иметь ОП в течение последующей жизни, и у каждой второй женщины в этом возрасте выявляется остеопе- нический синдром, о котором пациентка не знает. Ожидаемые демографические изменения делают реальной возможность эпидемии этого заболевания и его осложнений. Статистические данные свидетельствуют не только о росте заболеваемости ОП, но и о неуклонном росте числа остеопоротических переломов (ОПП). Сегодня среди лиц старше 50 лет хотя бы один ОПП развивается у каждой третьей женщины, при этом после первого перелома позвонка риск повторных переломов в течение ближайшего года увеличивается в 5 раз. Наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов на фоне ОП в возрастной группе 40-60 лет. В этом возрасте у женщин США переломы на фоне ОП стали наиболее частой патологией. Риск переломов данной локализации достигает 15%, что приближается куровню заболеваемости раком молочной железы, эндометрия и яичников вместе взятых. После перелома данной локализации 50% пациентов не могут передвигаться без посторонней помощи, а треть утрачивает способность к самообслуживанию. В проспективных исследованиях, проведенных в США в период с 1928 по 1992 г., отмечается 5-кратное увеличение количества переломов проксимального отдела бедра на 100 тыс. населения. Подобная тенденция имеет место и в России, что подтверждено результатами эпидемиологических исследований, проведенных в популяции лиц старше 50 лет. Частота развития возрастных урогенитальных расстройств весьма велика и достигает 30%. В пе- рименопаузальном периоде урогенитальные нарушения встречаются у 10% женщин, в возрастной группе 55-60 лет частота их развития может достигать, по данным ряда исследований, 50%, а после 75 лет в связи с прогрессирующими атрофическими изменениями в нижних отделах мочевыделительной и половой системы - 100%. Несмотря на значительное снижение качества жизни, лишь 3- 4% пациенток обращается к специалистам. По результатам исследования, проведенного в США, установлено, что пациентки не обращаются к врачу, в основном потому, что связывают свое состояние с нормальными возрастными изменениями и считают, что данная патология неизлечима. Это касается пациенток как с естественной возрастной, так и с искусственной менопаузой. Причем в последнем случае после удаления яичников частота болезней сосудов сердца увеличивается в 2-4 раза по сравнению с женщинами того же возраста с сохраненными половыми железами, скорость потери костной ткани увеличивается до 13- 15% в год. Системные изменения в климактерии В многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях показано, что эстрогены обладают рядом кардиопротективных свойств, которые сводятся не только к воздействию на липидный спектр, систему гемостаза и компоненты сосудистой стенки - эндотелий и гладкие миоциты, а обладают свойствами антиоксидантов, антагонистов кальция, а2 - ингибиторов (блокаторов а2-адренергических пресинаптических сосудистых рецепторов) и способностью уменьшать инсулинорезистентность. Именно этими свойствами женских половых гормонов можно объяснить развивающиеся в условиях эстрогенного дефицита гемодинамические нарушения в различных сосудистых регионах. Анализируя экспериментальные и клинические данные, основные механизмы, участвующие, по современным представлениям, в реализации действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, условно можно разделить на 3 основные группы: а) влияние на обмен липидов и липопротеидов; б) эффекты, связанные с непосредственным влиянием на сосудистую стенку и активность вазоактивных веществ; в) опосредованные эффекты. Механизмы, лежащие в основе гиполипидемического действия эстрогенов, связаны с ускорением распада липо- протеинов низкой плотности (ЛПНП) и стимуляцией образования рецепторов к этому типу липо- протеинов, снижением активности печеночной липазы и обусловленного этим синтеза антиатероген- ных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В крупных рандомизированных исследованиях (PEPI, HERS, WHI) было убедительно продемонстрировано антилипицемическое действие эстрогенов. Авторы одного из исследований (PEPI) подсчитали, что само по себе повышение уровня ЛПВП, достигнутое при применении эстрогенов и их комбинации с прогестинами, позволит снизить риск возникновения коронарной болезни сердца на 20-25%. Влиянием на липидный обмен спектр сосудистой активности этих гормонов не исчерпывается. Значительный интерес представляют доказанные прямые сосудистые эффекты эстрогенов и их влияние на гемодинамику в различных сосудистых регионах, которые связаны, в частности, с биогенными веществами, образующимися в эндотелии, Са-зависимыми процессами. В пользу таких представлений свидетельствуют результаты исследований, показывающие, что эстрогены вызывают увеличение количества кальцийзависимой синте- тазы оксида азота (NO) в клетках эндотелия и значительно повышают образование N0. Эстрогены способны ингибировать сокращения эпикардиаль- ных коронарных артерий за счет ингибирования притока Са2+ без изменения чувствительности к нему сократительных элементов. Кроме того, сердечно-сосудистые эффекты эстрогенов реализуются за счет стимуляции образования простациклина, связанной с повышением транскрипции генов ферментов простациклинсин- тетазы и циклооксигеназы, что приводит к подавлению вазоконстрикторных реакций на эндотелии-1 и уменьшению прессорного эффекта ангиотензина-И. Влияние эстрогенов на костный обмен обусловлено регуляцией баланса между остеобластами и остеокластами в процессе ремоделирования ? который осуществляется в основном за счет снижения резорбции костной ткани и вторичного подавления ее образования. Дефицит эстрогенов ведет к нарушению указанного баланса путем повышения активации новых ремоделирующих костную ткань единиц и ускоренной потери костной ткани, создавая условия для развития остеопороза. Кроме того,, в эстрогенобусловленной потере костной ткани существенную роль играют снижение абсорбции кальция в кишечнике и вторично обусловленный дефицит витамина D. Дефицит кальция и витамина D в постменопаузе наблюдается у 70% женщин На формирование дефицита кальция и витамина D в постменопаузе, помимо главной причины - снижения уровня эстрогенов влияет еще несколько очень значимых факторов: нарушение функции желудочно-кишечного тракта (снижение секреции лактазы, мальабсорбция и др.), которое приводит к значительному уменьшению поступления кальция с пищей; уменьшение инсоляции и снижение синтеза витамина D3 в коже; нарушение двигательной активности (вне зависимости от инсоляции) в результате расстройств координации, ухудшения нервно-мышечного проведения; снижение физической активности (вследствие нарастания явлений недостаточности кровообращения), которое способствует снижению уровня витамина D в плазме крови, что может являться дополнительным фактором риска развития ИБС наряду со снижением содержания в плазме крови ЛПВП, а также снижение с возрастом синтетической функции почек (дефицит 1а-гидроксилазы), которое способствует уменьшению образования активной формы витамина D. Следует подчеркнуть, что у женщин в премено- паузальном и постменопаузальном периодах отмечаются циркадные колебания костной резорбции с максимальной выраженностью в ранние утренние часы, отражающие циркадные колебания синтеза парати- реоидного гормона (ПТГ). Известно также, что у женщин в постменопаузе наблюдаются не только ПТГ-зависимые, но и ПТГ-независимые дефекты функции почек, обеспечивающей сохранение кальция в организме, которые также поддаются коррекции при приеме адекватного количества кальция. Дефицит витамина D, как правило, ассоциируется со снижением сывороточной концентрации 25-OHD (кальцидола). В исследованиях, выполненных в 11 странах Европы в рамках программы Euronut Seneca, было показано, что снижение уровня кальцидола (менее 30 ммоль/л) имеет место у 47% женщин старше 60 лет. Обследование большой группы французских женщин пожилого возраста выявило снижение уровня витамина D в 39% случаев, причем гиповитаминоз D ассоциировался с клиническими признаками вторичного гиперпара- тиреоза и увеличением уровня маркеров, отражающих ускорение метаболизма костной ткани. В эпидемиологическом исследовании SUVA МАХ, включавшем 2900 пациентов пожилого возраста (средний возраст 62 года) и 1560 пациентов (904 женщины) более молодого возраста (средний возраст 50 лет), дефицит витамина D, вызывающий гиперпродукцию ПТГ, был обнаружен в 57 и 14% случаев соответственно. Изучение истинной распространенности гиповитаминоза витамина D свидетельствует о том, что у пожилых (старше 70 лет) женщин, особенно живущих в домах престарелых, наблюдается прогрессирующее нарастание концентрации ПТГ, коррелирующее с увеличением уровня маркеров костной резорбции и риска переломов костей скелета. Например, в нескольких исследованиях было показано, что увеличение уровня ПТГ имеет место более чем у 50% пожилых инвалидов. Кроме того, отмечена связь между низким потреблением кальция, зависимым от возраста увеличением концентрации ПТГ, недостаточностью витамина D, причем ПТГ снижается при введении адекватного количества витамина D и кальция. Особый интерес представляют данные о том, что лечение препаратами кальция и витамина D эффективно снижает риск переломов у пожилых людей, живущих в домашних условиях. Роль дефицита кальция и витамина D в развитии основных клинических проявлениях постменопаузального симптомокомплекса В последние годы внимание клиницистов, исследователей обращено к изучению роли нарушений кальциевого гомеостаза в развитии атеросклероза, ИБС, АГ, цереброваскулярной недостаточности, дегенеративных заболеваний позвоночника (остеохондроз и спондилез) и суставов (остеоартроз). W. Browner и соавт. в эпидемиологическом исследовании, включавшем 9700 женщин в возрасте старше 65 лет, обнаружили, что каждое снижение минеральной плотности кости (МПК) на одно стандартное отклонение от нормы увеличивает риск преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 40% в течение последующих 2 лет. Было обнаружено, частота фатального геморрагического или ишемического инсульта у пожилых женщин при снижении МПК увеличивалась на 60%. При анализе мультифакторной модели, которая включала известные предикторы сердечно-сосудистой смертности (АГ, сахарный диабет, табакокурение, ожирение, заместительная гормонотерапия - 3IT), эта связь не теряла силы и достоверности. Примечательно, что снижение МПК ассоциировалось с риском развития инсульта в большей степени, чем повышение АД. С другой стороны, по данным ряда авторов, адекватный прием кальция ассоциируется с достоверным снижением систолического АД. Выявлено увеличение отложения кальция в коронарных артериях, по данным компьютерной томографии, у женщин в постменопаузе при снижении МПК. В нескольких исследованиях было установлено, что у женщин с ОП кальцификация аорты развивается чаще, чем у лиц с нормальной МПК по данным костной денситометрии. У больных с атеросклеротическим поражением сосудов нижних конечностей наблюдается снижение МПК костей пораженных конечностей. Примечательно, что аортальный кальцификат состоит из тех же компонентов, что и нормальная кость, - солей кальция и фосфата, связанных с гидроксиапатитом. В опытах in vitro была обнаружена гиперэкспрессия костно-формирующих факторов, таких как остеокальцин, матриксный Gia- белок, остеопонтин, костный морфогенный белок, коллаген, в атеросклеротической бляшке у человека. Все это вместе взятое позволило предположить, что именно дефицит кальция является общим механизмом, определяющим прогрессирование не только ОП, но и внекостной кальцификации, в том числе в сосудистой стенке. ПТГ является мощным гипертензивным фактором, повышающим содержание свободного ионизированного кальция в цитоплазме гладких миоци- тов сосудистой стенки за счет влияния на рецеп- торзависимые кальциевые каналы плазматической мембраны. Через эти каналы кальций начинает входить в клетку из внеклеточной среды по градиенту концентрации. Это приводит к повышению тонуса сосудов мышечного типа и усилению их реакции на вазопрессорные вещества, что проявляется увеличением общего сосудистого сопротивления и способствует реализации одного из механизмов повышения АД. Увеличение концентрации ионов кальция в цитоплазме гладких миоцитов способствует также повышению миотической активности, что может способствовать формированию атеросклеротических бляшек в сосудах эластического и смешанного типов. При этом ПТГ обладает способностью ингибировать активность ферментов, регулирующих синтез липопротеидов. Примечательно, что у больных хронической почечной недостаточностью наблюдается ускоренное развитие атеросклеротического поражения сосудов, связанное с нарушением метаболизма кальция и гиперпродукцией ПТГ. Активные метаболиты витамина D подавляют экспрессию рецепторов на миоцитах/ макрофагах, участвующих в захвате ЛПНП. По мнению некоторых авторов, наличие морфогенного белка-la в стенке артерий свидетельствует о взаимодействии эндотелия и мезенхимальных клеток, приводящем к сосудистой кальцификации. В связи с этим особый интерес представляют полученные данные о том, что окисленные липопро- теиды (оЛП), как и тромбоцитарный фактор роста р, стимулируют минерализацию, опосредованную как костными остеобластами, так и остеобластоподобными клетками, изолированными из кальцифицированной сосудистой стенки. Это дало основание предположить, что оЛП не только принимают участие в развитии атеросклероза, но и стимулируют дифференцировку остеобластоподобных клеток в стенке сосудов. Важнейшим фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний является хроническая гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Повышение активности АПФ, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, приводит к снижению синтеза NO и повышению тонуса гладкомышечных клеток. Как известно, NO и АПФ в сосудистой стенке оказывают прямо противоположные эффекты. Если NO представляет собой "биологический вазопротектор" (ва- зодилатирующее и антипролиферативное действие, подавление выработки молекул адгезии и самой адгезии клеток воспаления и тромбоцитов, блокада синтеза эндотелина), то АПФ делает все "с точностью наоборот". Последствия такого дисбаланса многогранны и включают активизацию процессов сосудистого ремоделирования, воспалительные реакции в сосудистой стенке, облегчение разрыва бляшки с последующим тромбозом и многое другое. Не так давно были обнаружены высокоспецифичные рецепторы к A-II на остеокластах, стимуляция которых при активации РААС приводит к повышению функциональной активности ре- зорбирующих клеток и ускоренной потере костной ткани. Таким образом, в настоящее время есть основания признать существование общих медиаторов, участвующих в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и потере костной ткани. Роль кальция и витамина D в профилактике и лечении клинических проявлений постменопаузального симптомокомплекса За последние 40 лет доказаны патогенетическая обоснованность, клиническая эффективность и экономическая выгода профилактики и лечения климактерических расстройств препаратами, содержащими женские половые гормоны (ЗГТ). ЗГТ, в основе которой лежит принцип возмещения недостатка гормонов в условиях снижения или прекращения их выработки в организме, стала одним из наиболее обоснованных принципов коррекции эстрогендефицитных состояний. Однако существуют препараты других фармакологических групп, эффективность которых при использовании в комбинации с ЗГТ или в качестве монотерапии (при наличии противопоказаний к ЗГТ) неоспорима. Многолетними исследованиями доказана чрезвычайная важность кальция для обеспечения жизнедеятельности человека. Проведено более 20 рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалось влияние кальция на показатели костной массы с использованием метода костной денситометрии. Практически во всех исследованиях выявлена тенденция к повышению МПК на фоне дополнительного приема препаратов кальция, причем в большинстве работ указывается на достоверность различий между труппами больных, принимавших препараты кальция, и контрольной труппой, получавшей плацебо. На основании результатов сравнительных исследований, полученных при длительном (2-4 года) наблюдении, можно говорить о том, что препараты кальция способны повышать МПК на 0,25% в год, следовательно, по расчетным данным, через 30 лет постменопаузального периода различия в МПК могут составить 7,5%, что ассоциируется со снижением риска переломов на 50%. Достаточное потребление кальция и витамина D является важнейшим элементом всех профилактических и лечебных программ при ОП. Поскольку зависимое от витамина D снижение абсорбции кальция в кишечнике относится к числу универсальных факторов патогенеза практически всех форм ОП, особенно сенильного и постменопаузального, препараты кальция обычно рекомендуют сочетать с приемом витамина D. Фактически прием кальция (1000-2000 мг/сут) и витамина D (400- 800 МЕ/сут) показан подавляющему большинству женщин после менопаузы, а также всем женщинам и мужчинам пожилого и старческого возраста независимо от наличия факторов риска ОП и значения МПК по данным остеоденситометрии. Препараты кальция являются обязательным компонентом лечения ОП специфическими антиостеопоре- тическими средствами (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, фториды и др.). Поддержание кальциевого баланса в организме зависит не только от его количества в пище, но и от интенсивности всасывания в кишечнике, на которую в свою очередь оказывают влияние многие факторы. К их числу можно отнести функциональное состояние органов желудочно-кишечного тракта, характер соединений кальция в пищевых продуктах и их количество, обеспеченность витамином D, соотношение кальция и других минеральных веществ. В препаратах второго поколения сочетание солей кальция (чаще всего карбоната) и витамина D позволяет увеличить биодоступность кальция и повысить эффективность лечения. Однако их использование имеет определенные ограничения при длительной терапии у пожилых людей. Препараты третьего поколения, в которые включены микроэлементы, потенцирующие кальцийсберегающие функции, прежде всего бор, цинк, медь и марганец, расширили возможности использования их в старших возрастных группах. Представителем третьего поколения препаратов кальция является кальцемин, каждая таблетка которого содержит 250 мг кальция (в виде кальция цитрата и кальция карбоната), 50 ME витамина D, 2 мг цинка, 0,5 мг марганца, 50 мкг бора. Цинк, входящий в состав кальцемина, обеспечивает активность более 200 ферментов, в том числе щелочной фосфатазы. Медь участвует в синтезе коллагена и эластина, препятствуя деминерализации костей. Марганец нормализует синтез гликозоаминог- ликанов, необходимых для формирования костной и хрящевой ткани. Бор регулирует активность ПТГ, ответственного за обмен кальция, магния, фосфора. Таким образом, бор способствует нормализации метаболизма костной ткани независимо от витамина D. Включение перечисленных микроэлементов в состав препарата позволяет снизить содержание данного витамина, увеличить его безопасность при длительном приеме. Двухлетнее исследование эффективности кальцемина, проведенное Институтом геронтологии АМН Украины и Украинским научно-медицинским центром проблем остеопороза, показало снижение выраженности болевого синдрома в области позвоночника, увеличение МПК. Таким образом, дефицит кальция и витамина D, который развивается после наступления менопаузы, следует рассматривать как весьма распространенное патологическое состояние, создающее предпосылки для прогрессирования большинства клинических проявлений постменопаузального симптомокомплекса. Поступила 29.11. И