Spinal muscular atrophy type 1: current status of the issue

全文:

Спинальная мышечная атрофия: краткая характеристика наследственной патологии

Термин «спинальная мышечная атрофия» (СМА) включает группу наследственных заболеваний нервной системы, характеризуемых дегенерацией двигательных нейронов в спинном мозге, преимущественно с аутосомно-рецессивным типом наследования [1, 2]. По данным статистических исследований, СМА выявляется с частотой 1 на 6000−10 000 живых новорождённых [3]. Причиной СМА является мутация в 2 почти идентичных копиях гена SMN (SMN1 или SMN2), которые локализованы на длинном плече 5-й хромосомы (локус 5q13). Примерно в 95% случаев заболевание является результатом делеции или мутации в гене SMN1 (survival motor neuron 1) [4].

Цель исследования ― изучение клинических проявлений, диагностики и методов лечения спинальной мышечной атрофии 1-го типа.

В рамках подготовки публикации было проведено изучение литературных источников, посвящённых СМА 1-го типа, в частности диагностики и лечения заболевания. Исследование выполнено на основе открытых информационных данных, представленных в сети Интернет, включая статьи зарубежных и отечественных авторов.

Клиническая картина

Клинические формы СМА сгруппированы в 5 подтипов в зависимости от тяжести заболевания и возраста дебюта болезни. Спинально-мышечная атрофия 1-го типа, или болезнь Верднига−Гоффмана, является наиболее распространённой ― на её долю приходится 60% всех случаев заболевания [5].

Дебют СМА 1-го типа приходится на первые месяцы после рождения (от 0 до 6 мес). Характерным клиническим симптомом заболевания является генерализованная мышечная слабость преимуществено с симметричным вовлечением проксимальных групп мышц. Дети со СМА 1-го типа не приобретают двигательных навыков, характерных для своего возраста, например способности сидеть без поддержки. Несмотря на то, что диафрагма не вовлекается в патологический процесс, дыхательная недостаточность является одним из главных осложнений СМА [3, 6]. К клиническим проявлениям заболевания относятся также слабый крик и кашель, затруднённое глотание и выделение слюны, гастроэзофагеальный рефлюкс, дыхательная недостаточность, гипотония, контрактуры суставов, снижение/отсутствие сухожильных рефлексов, запоры, задержка набора веса [6−8].

Глубокая мышечная гипотония может проявляться синдромом «тряпичной куклы» или характерной «позой лягушки». Слабость межрёберных мышц приводит к нарушению подвижности грудной клетки, а также к формированию её колоколообразной формы. По мере ослабевания мышц языка и глотки дети подвергаются риску аспирации. Несмотря на все вышеперечисленные симптомы, когнитивных расстройств у пациентов со СМА 1-го типа не наблюдается [6, 9, 10].

Диагностика

Диагностика СМА 1-го типа основывается на молекулярно-генетическом тестировании. В случаях когда присутствует одна или более копий гена SMN1, или генетическое тестирование дало отрицательный результат, следует выполнить полное секвенирование SMN1 с целью поиска других мутаций. Количество копий гена SMN2 коррелирует с тяжестью заболевания: меньшее количество копий связано с более тяжёлым течением. В настоящее время доступны также пренатальный скрининг и тестирование на носительство мутации [4, 6, 11−13].

Пациенты со СМА требуют междисциплинарного подхода к лечению респираторных, гастроэнтерологических, ортопедических и психосоциальных проблем. Внедрение стандартов оказания медицинской помощи таким больным сильно варьирует и зависит от культурных особенностей и социально-экономических факторов [14, 15]. Благодаря достижениям в научной сфере не так давно была опубликована обновлённая версия рекомендаций по диагностике СМА и уходу за пациентами [11, 16].

Как упоминалось ранее, причиной заболевания являются делеции или мутации гена, кодирующего белок выживания двигательных нейронов 1 (SMN1). У человека имеется паралогичная копия гена SMN1 ― SMN2: этот ген отличается от SMN1 несколькими нуклеотидами, один из которых ослабляет сайт сплайсинга для экзона 7, что приводит к делеции экзона 7 и синтезу укороченного, быстро деградирующего белка [17]. Для связывания с определённой последовательностью в интроне 7 гена SMN1 и двух пре-мРНК, включения экзона 7 в транскрипт и усиления продукции белка SMN был разработан препарат нусинерсен (Спинраза), полностью 2′-MOE-модифицированный олигонуклеотид [18, 19].

Лечение и прогноз

Спинраза — это первый в мире препарат для лечения СМА. Препарат увеличивает производство белка SMN из «резервного» гена SMN2 с использованием антисмысловых олигонуклеотидов. При регулярной терапии нусинерсен приостанавливает развитие СМА и стабилизирует состояние больного. Чем раньше пациент начинает приём препарата, тем более благоприятным может быть прогноз [20, 21].

Спинраза выпускается в дозировке 12 мг на 5 мл для интратекального введения (непосредственно в спинномозговую жидкость) и одобрен для всех возрастов и типов СМА без каких-либо ограничений. Существует разница между его введением в первый год применения и последующие годы. В первый год необходимо сделать 6 инъекций: 3 дозы с 14-дневным интервалом, 1 дозу спустя 30 дней и далее ― 1 раз в 4 мес. Впоследствии препарат нужно будет применять постоянно в течение всей жизни каждые 4 мес [21]. В 2019 г. препарат был официально зарегистрирован в России. В апреле 2020 г. подана заявка о включении нусинерсена (Спинраза) в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [21].

Помимо нусинерсена, клинические исследования проходят новые препараты компаний Novartis и Roche ― Золгенсма и Рисдиплам, не зарегистрированные на территории Российской Федерации, подача документов на которые запланирована на 2020 г. В настоящий момент Золгенсма зарегистрирована в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA). Терапевтический курс данного препарата состоит из одной инъекции, вводимой внутривенно (табл. 1) [21, 22].

 

Таблица 1

Препараты, используемые для лечения спинальной мышечной атрофии

Название препарата	Компания	Регистрация FDA (США)	Регистрация в России	Цена за инъекцию, $	Кратность
Спинраза (Nusinersen)	Biogen	12.2016	16.04.2019	125 000	6 инъекций в первый год, далее по 3 инъекции в год
Золгенсма (AVXS-101)	Novartis	05.2019	Планируется подача документов в 2020 г.	2 215 000	1 инъекция
Рисдиплам (RG7916)	Roche	Поданы документы на регистрацию в ноябре 2019 г.	Подача документов на регистрацию заявлена производителем на I кв-л 2020 г.	Нет данных	Нет информации

Представленные препараты имеют разные механизмы действия: в отличие от нусинерсена препарат Золгенсма создан на основе аденоассоциированного вирусного вектора, который доставляет полностью функциональную копию гена SMN в организм человека, за счёт чего не требуется повторного введения. Рисдиплам модифицирует сплайсинг гена SMN2, увеличивая экспрессию полноразмерных функциональных белков (табл. 2) [21, 22].

 

Таблица 2

Механизм действия, эффективность и побочные эффекты препаратов

Название препарата	Механизм действия	Эффективность	Побочные эффекты
Спинраза (Nusinersen)	Увеличивает производство белка SMN из «резервного» гена SMN2 с использованием антисмысловых олигонуклеотидов	41% младенцев, включённых в исследование и получавших Спинразу, достигли нормативных вех моторного развития на этапе шестимесячного промежуточного анализа	Головная боль, рвота, боль в спине
Золгенсма (AVXS-101)	Генная терапия: на основе аденоассоциированного вирусного вектора доставляет полностью функциональную копию гена SMN в организм ребенка	У 36 пациентов, включённых в исследование, были зафиксированы значительные улучшения показателей моторного развития, в частности контроль положения головы и способность сидеть без поддержки	Рвота, повышение аминотрансфераз, тромбоцитопения, нарушение функций печени до тяжёлого поражения
Рисдиплам (RG7916)	Модификатор сплайсинга гена SMN2, увеличивающий экспрессию полноразмерных функциональных белков	У 90% детей на 182-й день приёма отмечались антигравитационные движения, способность держать голову, переворачиваться, сидеть	Отсутствуют

 

Заключение

Дорогостоящее и тем самым малодоступное лечение больных СМА ― сложная социальная, медицинская и государственная проблема. Без лечения пациенты постепенно теряют способность ходить, управлять телом, самостоятельно сидеть, питаться, глотать и, наконец, дышать. Коварность заболевания заключается и в том, что оно может манифестировать в различном возрасте, чаще всего в детском (до 2 лет, что характерно для СМА 1-го и 2-го типов). При СМА 3-го типа характерные проявления, такие как задержка моторного развития и набор веса, слабый кашель, тремор рук, контрактуры, сколиоз и деформации грудной клетки, могут развиться в возрасте старше 18 мес; СМА 4-го типа проявляется в подростковом и взрослом возрасте с прогрессирующей проксимальной мышечной слабостью, снижением сухожильных рефлексов, фасцикуляциями. Последние два типа СМА позволяют прожить десятилетия с различной степенью проявлений мышечной атрофии. Таким больным необходима как поддержка путём эффективной лекарственной терапии, так и в виде медико-социальной реабилитации, что важно понимать при планировании медицинской помощи.

作者简介

Valeriya Bondar

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov (RNRMU); Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology (D. Rogachev NMRCPHOI)

编辑信件的主要联系方式.
Email: bondva23@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3244-463X
俄罗斯联邦, Moscow; 1, Samory Mashela street, Moscow 117997

Ilya Borisov

Federal Scientific Clinical Center for Resuscitation and Rehabilitation (FNKC RR)

Email: realzel@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5707-118X
俄罗斯联邦, Moscow

Mikhail Kanarskii

Federal Scientific Clinical Center for Resuscitation and Rehabilitation (FNKC RR)

Email: kanarmm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7635-1048
俄罗斯联邦, Moscow

Julia Nekrasova

Federal Scientific Clinical Center for Resuscitation and Rehabilitation (FNKC RR); Moscow Aviation Institute (National Research University)

Email: nekrasova84@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4435-8501

PhD

俄罗斯联邦, Moscow; Moscow

参考

补充文件