Спинальная мышечная атрофия 1-го типа: медико-социальная проблема современности

Обложка
  • Авторы: Бондарь В.А.1,2, Борисов И.В.3, Канарский М.М.3, Некрасова Ю.Ю.3,4
  • Учреждения:
    1. ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России (РНИМУ им. Н.И. Пирогова)
    2. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева)
    3. ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» (ФНКЦ РР)
    4. ФГБОУ ВО «Московский авиационный институт (национальный исследовательский университет)»
  • Выпуск: Том 23, № 2 (2020)
  • Страницы: 4-7
  • Раздел: Экспертиза и реабилитация
  • URL: https://rjmseer.com/1560-9537/article/view/34221
  • DOI: https://doi.org/10.17816/MSER34221
  • ID: 34221


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Развитие медицинских технологий привело к увеличению выживаемости пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА). В свою очередь, используемые для лечения СМА препараты имеют высокую стоимость, что ограничивает их доступность у детей. Этот факт поставил перед естественнонаучным сообществом новые проблемы. В настоящий момент ведутся клинические исследования эффективности препаратов для лечения СМА различных типов. Клинические формы заболевания сгруппированы в 5 подтипов в зависимости от тяжести течения и возраста дебюта болезни. Спинально-мышечная атрофия 1-го типа, или болезнь Верднига−Гоффмана, является наиболее распространённой ― на её долю приходится до 60% всех случаев заболевания. Получены первые положительные результаты клинических исследований двух потенциально новых и эффективных препаратов ― Золгенсма и Рисдиплам. Несмотря на это, малодоступность лечения СМА создаёт серьёзную междисциплинарную проблему на государственном уровне, включающую медико-социальную реабилитацию, что важно понимать при планировании медицинской помощи.

Полный текст

Спинальная мышечная атрофия: краткая характеристика наследственной патологии

Термин «спинальная мышечная атрофия» (СМА) включает группу наследственных заболеваний нервной системы, характеризуемых дегенерацией двигательных нейронов в спинном мозге, преимущественно с аутосомно-рецессивным типом наследования [1, 2]. По данным статистических исследований, СМА выявляется с частотой 1 на 6000−10 000 живых новорождённых [3]. Причиной СМА является мутация в 2 почти идентичных копиях гена SMN (SMN1 или SMN2), которые локализованы на длинном плече 5-й хромосомы (локус 5q13). Примерно в 95% случаев заболевание является результатом делеции или мутации в гене SMN1 (survival motor neuron 1) [4].

Цель исследования ― изучение клинических проявлений, диагностики и методов лечения спинальной мышечной атрофии 1-го типа.

В рамках подготовки публикации было проведено изучение литературных источников, посвящённых СМА 1-го типа, в частности диагностики и лечения заболевания. Исследование выполнено на основе открытых информационных данных, представленных в сети Интернет, включая статьи зарубежных и отечественных авторов.

Клиническая картина

Клинические формы СМА сгруппированы в 5 подтипов в зависимости от тяжести заболевания и возраста дебюта болезни. Спинально-мышечная атрофия 1-го типа, или болезнь Верднига−Гоффмана, является наиболее распространённой ― на её долю приходится 60% всех случаев заболевания [5].

Дебют СМА 1-го типа приходится на первые месяцы после рождения (от 0 до 6 мес). Характерным клиническим симптомом заболевания является генерализованная мышечная слабость преимуществено с симметричным вовлечением проксимальных групп мышц. Дети со СМА 1-го типа не приобретают двигательных навыков, характерных для своего возраста, например способности сидеть без поддержки. Несмотря на то, что диафрагма не вовлекается в патологический процесс, дыхательная недостаточность является одним из главных осложнений СМА [3, 6]. К клиническим проявлениям заболевания относятся также слабый крик и кашель, затруднённое глотание и выделение слюны, гастроэзофагеальный рефлюкс, дыхательная недостаточность, гипотония, контрактуры суставов, снижение/отсутствие сухожильных рефлексов, запоры, задержка набора веса [6−8].

Глубокая мышечная гипотония может проявляться синдромом «тряпичной куклы» или характерной «позой лягушки». Слабость межрёберных мышц приводит к нарушению подвижности грудной клетки, а также к формированию её колоколообразной формы. По мере ослабевания мышц языка и глотки дети подвергаются риску аспирации. Несмотря на все вышеперечисленные симптомы, когнитивных расстройств у пациентов со СМА 1-го типа не наблюдается [6, 9, 10].

Диагностика

Диагностика СМА 1-го типа основывается на молекулярно-генетическом тестировании. В случаях когда присутствует одна или более копий гена SMN1, или генетическое тестирование дало отрицательный результат, следует выполнить полное секвенирование SMN1 с целью поиска других мутаций. Количество копий гена SMN2 коррелирует с тяжестью заболевания: меньшее количество копий связано с более тяжёлым течением. В настоящее время доступны также пренатальный скрининг и тестирование на носительство мутации [4, 6, 11−13].

Пациенты со СМА требуют междисциплинарного подхода к лечению респираторных, гастроэнтерологических, ортопедических и психосоциальных проблем. Внедрение стандартов оказания медицинской помощи таким больным сильно варьирует и зависит от культурных особенностей и социально-экономических факторов [14, 15]. Благодаря достижениям в научной сфере не так давно была опубликована обновлённая версия рекомендаций по диагностике СМА и уходу за пациентами [11, 16].

Как упоминалось ранее, причиной заболевания являются делеции или мутации гена, кодирующего белок выживания двигательных нейронов 1 (SMN1). У человека имеется паралогичная копия гена SMN1 ― SMN2: этот ген отличается от SMN1 несколькими нуклеотидами, один из которых ослабляет сайт сплайсинга для экзона 7, что приводит к делеции экзона 7 и синтезу укороченного, быстро деградирующего белка [17]. Для связывания с определённой последовательностью в интроне 7 гена SMN1 и двух пре-мРНК, включения экзона 7 в транскрипт и усиления продукции белка SMN был разработан препарат нусинерсен (Спинраза), полностью 2′-MOE-модифицированный олигонуклеотид [18, 19].

Лечение и прогноз

Спинраза — это первый в мире препарат для лечения СМА. Препарат увеличивает производство белка SMN из «резервного» гена SMN2 с использованием антисмысловых олигонуклеотидов. При регулярной терапии нусинерсен приостанавливает развитие СМА и стабилизирует состояние больного. Чем раньше пациент начинает приём препарата, тем более благоприятным может быть прогноз [20, 21].

Спинраза выпускается в дозировке 12 мг на 5 мл для интратекального введения (непосредственно в спинномозговую жидкость) и одобрен для всех возрастов и типов СМА без каких-либо ограничений. Существует разница между его введением в первый год применения и последующие годы. В первый год необходимо сделать 6 инъекций: 3 дозы с 14-дневным интервалом, 1 дозу спустя 30 дней и далее ― 1 раз в 4 мес. Впоследствии препарат нужно будет применять постоянно в течение всей жизни каждые 4 мес [21]. В 2019 г. препарат был официально зарегистрирован в России. В апреле 2020 г. подана заявка о включении нусинерсена (Спинраза) в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [21].

Помимо нусинерсена, клинические исследования проходят новые препараты компаний Novartis и Roche ― Золгенсма и Рисдиплам, не зарегистрированные на территории Российской Федерации, подача документов на которые запланирована на 2020 г. В настоящий момент Золгенсма зарегистрирована в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA). Терапевтический курс данного препарата состоит из одной инъекции, вводимой внутривенно (табл. 1) [21, 22].

 

Таблица 1

Препараты, используемые для лечения спинальной мышечной атрофии

Название препарата

Компания

Регистрация FDA (США)

Регистрация в России

Цена за инъекцию, $

Кратность

Спинраза (Nusinersen)

Biogen

12.2016

16.04.2019

125 000

6 инъекций в первый год, далее по 3 инъекции в год

Золгенсма (AVXS-101)

Novartis

05.2019

Планируется подача документов в 2020 г.

2 215 000

1 инъекция

Рисдиплам (RG7916)

Roche

Поданы документы на регистрацию в ноябре 2019 г.

Подача документов на регистрацию заявлена производителем на I кв-л 2020 г.

Нет данных

Нет информации

Представленные препараты имеют разные механизмы действия: в отличие от нусинерсена препарат Золгенсма создан на основе аденоассоциированного вирусного вектора, который доставляет полностью функциональную копию гена SMN в организм человека, за счёт чего не требуется повторного введения. Рисдиплам модифицирует сплайсинг гена SMN2, увеличивая экспрессию полноразмерных функциональных белков (табл. 2) [21, 22].

 

Таблица 2

Механизм действия, эффективность и побочные эффекты препаратов

Название препарата

Механизм действия

Эффективность

Побочные эффекты

Спинраза (Nusinersen)

Увеличивает производство белка SMN из «резервного» гена SMN2 с использованием антисмысловых олигонуклеотидов

41% младенцев, включённых в исследование и получавших Спинразу, достигли нормативных вех моторного развития на этапе шестимесячного промежуточного анализа

Головная боль, рвота, боль в спине

Золгенсма (AVXS-101)

Генная терапия: на основе аденоассоциированного вирусного вектора доставляет полностью функциональную копию гена SMN в организм ребенка

У 36 пациентов, включённых в исследование, были зафиксированы значительные улучшения показателей моторного развития, в частности контроль положения головы и способность сидеть без поддержки

Рвота, повышение аминотрансфераз, тромбоцитопения, нарушение функций печени до тяжёлого поражения

Рисдиплам (RG7916)

Модификатор сплайсинга гена SMN2, увеличивающий экспрессию полноразмерных функциональных белков

У 90% детей на 182-й день приёма отмечались антигравитационные движения, способность держать голову, переворачиваться, сидеть

Отсутствуют

 

Заключение

Дорогостоящее и тем самым малодоступное лечение больных СМА ― сложная социальная, медицинская и государственная проблема. Без лечения пациенты постепенно теряют способность ходить, управлять телом, самостоятельно сидеть, питаться, глотать и, наконец, дышать. Коварность заболевания заключается и в том, что оно может манифестировать в различном возрасте, чаще всего в детском (до 2 лет, что характерно для СМА 1-го и 2-го типов). При СМА 3-го типа характерные проявления, такие как задержка моторного развития и набор веса, слабый кашель, тремор рук, контрактуры, сколиоз и деформации грудной клетки, могут развиться в возрасте старше 18 мес; СМА 4-го типа проявляется в подростковом и взрослом возрасте с прогрессирующей проксимальной мышечной слабостью, снижением сухожильных рефлексов, фасцикуляциями. Последние два типа СМА позволяют прожить десятилетия с различной степенью проявлений мышечной атрофии. Таким больным необходима как поддержка путём эффективной лекарственной терапии, так и в виде медико-социальной реабилитации, что важно понимать при планировании медицинской помощи.

×

Об авторах

Валерия Александровна Бондарь

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова»
Минздрава России (РНИМУ им. Н.И. Пирогова); ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева)

Автор, ответственный за переписку.
Email: bondva23@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3244-463X
Россия, Москва; 117997, Москва, ул. Саморы Машела, д. 1

Илья Владимирович Борисов

ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» (ФНКЦ РР)

Email: realzel@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5707-118X
Россия, Москва

Михаил Михайлович Канарский

ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» (ФНКЦ РР)

Email: kanarmm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7635-1048
Россия, Москва

Юлия Юрьевна Некрасова

ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» (ФНКЦ РР); ФГБОУ ВО «Московский авиационный институт (национальный исследовательский университет)»

Email: nekrasova84@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4435-8501

к.тех.н.

Россия, Москва; Москва

Список литературы

  1. Dangouloff T, Servais L. Clinical evidence supporting early treatment in spinal muscular atrophy: current perspectives. Ther Clin Risk Manag. 2019;15:1153-1161. https://doi.org/10.2147/TCRM.S172291.
  2. Darras BT. Spinal muscular atrophies. Pediatr Clin North Am. 2015;62(3):743-766. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2015.03.010.
  3. Farrar MA, Kiernan MC. The genetics of spinal muscular atrophy: progress and challenges. Neurotherapeutics. 2014;12(2):290-302. https://doi.org/10.1007/s13311-014-0314-x.
  4. Verhaart IE, Robertson A, Wilson IJ, et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q-linked spinal muscular atrophya literature review. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):124. https://doi.org/10.1186/s13023-017-0671-8.
  5. Rao VK, Kapp D, Schroth M. Gene therapy for spinal muscular atrophy: an emerging treatment option for a devastating disease. J Manage Care Spec Pharm. 2018;24(12a Suppl):3-16. https://doi.org/10.18553/jmcp.2018.24.12-a.s3.
  6. Селиверстов Ю.А., Клюшников С.А., Иллариошкин С.Н. Спинальные мышечные атрофии: понятие, дифференциальная диагностика, перспективы лечения // Нервные болезни. ― 2015. ― №3. ― С. 9−17. [Seliverstov YuA, Klyushnikov SA, Illarioshkin SN. Spinal’nye myshechnye atrofii: ponyatie, differentsial’naya diagnostika, perspektivy lecheniya. Nervnye bolezni. 2015;(3):9-17. (In Russ.)]
  7. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Neurol Clin. 2015;33(4):831-846. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2015.07.004.
  8. Finkel RS, McDermott MP, Kaufmann P, et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials. Neurology. 2014;83(9):810-817. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000741.
  9. Thomas NH, Dubowitz V. The natural history of type I (severe) spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 1994;4(5-6):497-502. https://doi.org/10.1016/0960-8966(94)90090-6.
  10. Zerres K, Rudnik-Schoneborn S. Natural history in proximal spinal muscular atrophy. Clinical analysis of 445 patients and suggestions for a modification of existing classifications. Arch Neurol. 1995;52(5):518-523. https://doi.org/10.1001/archneur.1995.00540290108025.
  11. Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, et al.; SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: part 1: recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord. 2018;28(2):103-115. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2017.11.005.
  12. Cuscó I, Barceló MJ, Rojas-García R, et al. SMN2 copy number predicts acute or chronic spinal muscular atrophy but does not account for intrafamilial variability in siblings. J Neurol. 2006;253:21-25. https://doi.org/10.1007/s00415-005-0912-y.
  13. Prior TW, Krainer AR, Hua Y, et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene. Am J Hum Genet. 2009;85(3):408-413. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2009.08.002.
  14. Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, et al. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):1027-1049. https://doi.org/10.1177/0883073807305788.
  15. Schorling DC, Pechmann A, Kirschner J. Advances in treatment of spinal muscular atrophy—new phenotypes, new challenges, new implications for care. J Neuromuscul Dis. 2020;7(1):1-13. https://doi.org/10.3233/JND-190424.
  16. Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 2: Pulmonary and acute caremedications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord. 2018;28(3):197-207. https://doi.org/10.1016/j.nmd.2017.11.004.
  17. Lefebvre S, Burlet P, Liu Q, et al. Correlation between severity and SMN protein level in spinal muscular atrophy. Nat Genet. 1997;16(3):265-269. https://doi.org/10.1038/ng0797-265.
  18. Hua Y, Sahashi K, Hung G, et al. Antisense correction of SMN2 splicing in the CNS rescues necrosis in a type III SMA mouse model. Genes Dev. 2010;24(15):1634-1644. https://doi.org/10.1101/gad.1941310.
  19. Bennett CF, Baker BF, Pham N, et al. Pharmacology of antisense drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2017;57:81-105. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-010716-104846.
  20. Li Q. Nusinersen as a therapeutic agent for spinal muscular atrophy. Yonsei Med J. 2020;61(4):273-283. https://doi.org/10.3349/ymj.2020.61.4.273.
  21. Клинические исследования и лекарства [интернет]. ― СМАСемьи, 2020. [SMAFamily. Clinical trials and treatment. (In Russ.)]. Доступно по: https://f-sma.ru/. Ссылка активна на 03.03.2020.
  22. Study of Nusinersen (BIIB058) in participants with spinal muscular atrophy (DEVOTE). ClinicalTrials.gov; 2020. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04089566.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© ООО "Эко-Вектор", 2020


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 86505 от 11.12.2023 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80654 от 15.03.2021 г.