Гликогеновая болезнь 1b типа: медико-социальная настороженность

Обложка
  • Авторы: Гимаев И.А.1,2, Бондарь В.А.1,2, Лушникова Е.Ю.1,2, Борисов И.В.3, Канарский М.М.3, Некрасова Ю.Ю.3,4
  • Учреждения:
    1. ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России
    2. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва» Минздрава России
    3. ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии»
    4. ФГБОУ ВО «Московский авиационный институт (национальный исследовательский университет)»
  • Выпуск: Том 23, № 1 (2020)
  • Страницы: 57-62
  • Раздел: Статьи
  • URL: https://rjmseer.com/1560-9537/article/view/34225
  • DOI: https://doi.org/10.17816/MSER34225
  • ID: 34225


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Орфанные наследственные патологии представляют собой актуальную проблему медицины. Особое место занимают метаболические заболевания, к которым в настоящее время относят около 500 нозологических форм, в частности гликогеновые болезни. Гликогеновая болезнь 1b типа (ГБ1b) занимает среди них особую нишу. Помимо метаболических нарушений, пациенты с данным заболеванием имеют выраженную нейтропению, которая приводит к частым рецидивирующим инфекционным заболеваниям, таким как стоматиты, пародонтиты, фурункулёз, отиты, колиты, гингивиты. Кроме того, недавние исследования показывают наличие лимфоцитарной дисрегуляции у пациентов с ГБ1b ― нарушение функции Т-регуляторных лимфоцитов, что приводит к повышенному риску развития аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунный тиреоиодит, миастения гравис, болезнь Крона, ANA-ассоциированный васкулит. Вдобавок к этому, в литературе есть данные об ассоциации ГБ1b и ряда онкологических патологий, таких как костная гигантоклеточная опухоль, острый миелоидный лейкоз. Учитывая столь обширное многообразие клинических проявлений, знание патогенеза и возможных неметаболических проявлений необходимо для своевременной диагностики и терапии.

Полный текст

Введение

Важными проблемами педиатрии на сегодняшний день считаются диагностика и лечение наследственных орфанных болезней, к которым относят около 500 нозологических форм, в частности гликогеновую болезнь. По различным оценкам, уровень общей заболеваемости гликогенозами составляет 1 случай на 20 000–43 000 живых новорождённых детей [1]. Гликогенозы классифицируются по дефекту того или иного фермента, участвующего в процессе гликогенолиза, соответственно, имеют схожую клиническую картину. Типы гликогеновых болезней представлены в табл.

 

Таблица

Классификация гликогеновой болезни по Cori G.T., 1954

Дефектный фермент

Тип гликогеновой болезни

Глюкозо-6-фосфатаза

1-й тип (болезнь Гирке)

Альфа-1,4-глюкозидаза

2-й тип (болезнь Помпе)

Амило-1,6-глюкозидаза

3-й тип (болезнь Кори)

D-1,4-альфа-глюкозилтрансфераза

4-й тип (болезнь Андерсен)

Гликогенфосфорилаза миоцитов

5-й тип (болезнь Мак-Ардля)

Гликогенфосфорилаза гепатоцитов

6-й тип (болезнь Гирса)

Фосфоглюкомутаза

7-й тип (болезнь Томпсона)

Фосфофруктомутаза

8-й тип (болезнь Таруи)

Киназа фосфорилазы в гепатоцитах

9-й тип (болезнь Хага)

 

Гликогеновая болезнь 1b типа (ГБ1b) представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с нарушением метаболизма глюкозы и развитием гипогликемии, что приводит к различным метаболическим нарушениям, таким как гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, требует постоянного контроля питания и трансплантации печени [1, 2]. Патологические нарушения значительно снижают качество жизни, приводят к инвалидности; дети с ГБ1b зачастую нуждаются медико-социальной помощи. В отличие от других типов гликогеновых болезней, ГБ1b имеет ряд необычных неметаболических проявлений, что связано с особенностью этиопатогенеза. К данному заболеванию приводит мутациия гена SLC37A4, который кодирует повсеместно экспрессируемый переносчик глюкозо-6-фосфат (glucose-6-phosphate, G6PT), входящий в состав мембраны эндоплазматического ретикулума клеток организма [3]. G6PT транслоцируется в просвет эндоплазматического ретикулума, где гидролизуется до глюкозы и фосфата [2, 3]. Учитывая повсеместную экспрессию G6PT, ГБ1b характеризуется разнообразными клиническими проявлениями ― не только метаболическими, но иммунными и онкологическими заболеваниями, которые зачастую приводят к значительному снижению качества жизни и инвалидности детей при неправильном или несвоевременном лечении.

Цель обзора ― изучение особенностей патогенеза ГБ1b, многообразия нетипичных для других форм гликогенозов клинических проявлений, а также краткий обзор подходов к их лечению.

В данной работе нами был проведен анализ современных публикаций мировой литературы, посвящённых ГБ1b, среди которых были оригинальные исследования, монографии, литературные обзоры и описания клинических случаев отечественных и зарубежных авторов.

Гликогеновая болезнь 1b: клинические проявления, лечение

По данным проанализированной литературы, нарушения фагоцитарного звена иммунитета является самым частым признаком ГБ1b. У 263 из 267 (98%) пациентов с ГБ1b, описанных в литературе, отмечалась нейтропения, сопровождаемая разнообразными инфекционными эпизодами, пациенты нуждались в постоянной терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) [2–18]. Патогенез данного нарушения при ГБ1b на сегодняшний день достаточно хорошо объяснён. Нейтрофильная дисфункция включает в себя нарушение хемотаксиса, эндотелиальную адгезию, фагоцитоз и респираторный взрыв [2, 3, 9–11]. Неспособность утилизировать глюкозу приводит к повышенной экспрессии фактора, индуцируемого гипоксией 1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF-1α), активации пути HIF-1α/PPAR-γ, росту свободных радикалов кислорода в цитоплазме, повреждению клеточной мембраны и мембраны митохондрий, дисфункции и апоптозу нейтрофилов [8–11, 19]. На сегодняшний день установлено, что пожизненная регулярная терапия Г-КСФ показана пациентам с ГБ1b и ведёт к нормализации уровня нейтрофилов и уменьшению количества инфекционных эпизодов [11]. Важно отметить, что трансплантация печени у данных пациентов приводит к коррекции метаболических нарушений, но часто не излечивает нейтрофильную дисфункцию: лишь у 4 (25%) из 16 пациентов после трансплантации печени, по данным мировой литературы, была достигнута миелоидная коррекция [11, 12]. Стоит отметить, что в мировой литературе описаны 6 случаев трансплантации костного мозга при ГБ1b: у 4 пациентов (66%) была достигнута миелоидная коррекция, 2 пациента скончались [11, 14, 15].

Помимо пациентов с нейтрофильной дисфункцией, в литературе описаны 3 пациента с ГБ1b и гигантоклеточной опухолью нижней челюсти [20–22]. При этом учёные утверждают, что данное осложнение является не частью патогенеза ГБ1b, но осложнением длительной терапии Г-КСФ [20, 22]. Г-КСФ активирует экстрацеллюлярные рецепторы c-fms, что приводит к дифференцировке клеток-предшественников миелопоэза в остеокласты, пролиферация которых приводит к формированию гигантоклеточной костной опухоли [22]. Описаны 3 клинических случая ассоциации ГБ1b и острого миелоидного лейкоза, что также, предположительно, связано с длительной терапией Г-КСФ, однако патогенез данного явления изучен недостаточно [7, 23].

Лимфоцитарные дисрегуляции изучены гораздо меньше при ГБ1b [17, 18]. Описаны ассоциации аутоиммунных нарушений и ГБ1b типа: в работе B. Dieckgraefe и соавт. около 28% из 36 пациентов с ГБ1b имели кроноподобный колит [4, 18], 4 из 7 пациентов в работе D. Melis и соавт. [24] имели аутоиммунный тиреоидит, эти же учёные описали клинический случай пациента с миастенией гравис [25].

При исследовании функциональной активности лимфоцитов у пациентов с ГБ1b было обнаружено снижение количества Т-регуляторных клеток (regulatory T cells, Treg) и уменьшение экспрессии протеинов FoxP3 (forkhead box P3), CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) и CD25 (cluster of differentiation 25) [25]. Предположительным объяснением данного явления можно считать нарушение функции и снижение количества высокогликолитической популяции Treg со сплайсинг- вариантом FoxP3-E2, индуктором экспрессии которого является изофермент гликолитического цикла енолаза-1 [26]. Патогенез ГБ1b схематично представлен на рис.

 

Рис. Современные представления о патогенезе метаболических и неметаболических нарушений при ГБ1b

 

Таким образом, можно утверждать, что ГБ1b можно отнести к первичным иммунодефицитам с нарушениями числа и функции фагоцитов. Все пациенты должны получать регулярную терапию Г-КСФ, которая оправдала свою эффективность в коррекции нейтропении у пациентов с ГБ1b. При этом, судя по данным мировой литературы, относиться к данной терапии следует с осторожностью, поскольку повышается риск развития онкопатологий. Наличие онкологических осложнений при ГБ1b также остается дискутабельным, поскольку они могут быть осложнением терапии Г-КСФ. Есть данные, что воздействие розиглитазона in vitro на нейтрофилы здоровых людей приводило к снижению хемотаксиса и активности респираторного взрыва, в то время как влияние антагониста PPAR-γ GW9662 ― к физиологической норме [9]. Учитывая это, можно говорить о разработке новых подходов к коррекции нейтрофильной дисфункции у пациентов с ГБ1b, что, возможно, позволит нивелировать побочные эффекты Г-КСФ-терапии. Важно также отметить, что трансплантация печени зачастую не приводит к коррекции миелоидных нарушений. Помимо этого, ГБ1b ассоциирована с рядом аутоиммунных нарушений, предположительно, из-за дефекта Treg. Этот вопрос на сегодняшний день изучен недостаточно, однако важно помнить о возможных аутоиммунных проявлениях ГБ1b.

Заключение

Таким образом, ГБ1b является тяжёлым заболеванием с разнообразными клиническими проявлениями, которое требует также медико-социальной помощи. Данные, представленные в обзоре, помогут в работе клиницистам и работникам медико-социальной экспертизы, что может значительно улучшить качество жизни пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива.

Участие авторов. Гимаев И.А. — разработка концепции статьи, поиск и изучение материалов для обзора, анализ полученных данных; Бондарь В.А. и Лушникова Е.Ю. — обработка материала, подготовка рукописи статьи; Борисов И.В., Канарский М.М., Некрасова Ю.Ю. — редактирование текста статьи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

×

Об авторах

Илья Альбертович Гимаев

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: LI143427@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1477-2373
SPIN-код: 7242-3856

ординатор

Россия, Москва

Валерия Александровна Бондарь

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва» Минздрава России

Email: bondva23@gmail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3244-463X
Россия, Москва

Екатерина Юрьевна Лушникова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачёва» Минздрава России

Email: LI143427@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5185-432X
Россия, Москва

Илья Владимирович Борисов

ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии»

Email: realzel@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5707-118X

Младший научный сотрудник

Россия, Москва

Михаил Михайлович Канарский

ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии»

Email: kanarmm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7635-1048
Россия, Москва

Юлия Юрьевна Некрасова

ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии»; ФГБОУ ВО «Московский авиационный институт (национальный исследовательский университет)»

Email: nekrasova84@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4435-8501
SPIN-код: 8947-4230
Россия, Москва

Список литературы

  1. Özen H. Glycogen storage diseases: new perspectives. World J Gastroenterol. 2007;13(18):2541−2553. https://doi.org/10.3748/wjg.v13.i18.2541.
  2. Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Glycogen storage disease type I and G6Pase-b deficiency: etiology and therapy. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(12):676−688. https://doi.org/10.1038/nrendo.2010.189.
  3. Chou JY, Jun HS, Mansfield BC. Neutropenia in type Ib glycogen storage disease. Curr Opin Hematol. 2010;17(1):36−42. https://doi.org/10.1097/MOH.0b013e328331df85.
  4. Dieckgraefe B, Korzenik J, Husain A, Dieruf L. Association of glycogen storage disease 1b and Crohn disease: results of a North American survey. Eur J Pediatr. 2002;161(Suppl 1):S88–S92. https://doi.org/10.1007/s00431-002-1011-z.
  5. Melis D, Parenti G, Della Casa R, et al. Crohn’s-like ileo-colitis in patients affected by glycogen storage disease Ib: two years’ follow-up of patients with a wide spectrum of gastrointestinal signs. Acta Paediatr. 2003;92(12):1415–1421. https://doi.org/10.1080/08035250310007033.
  6. Visser G, Rake JP, Fernandes J, et al. Neutropenia, neutrophil dysfunction, and inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib: results of the European Study on Glycogen Storage Disease type I. J Pediatr. 2000;137(2):187–191. https://doi.org/10.1067/mpd.2000.105232.
  7. Li AM, Thyagu S, Maze D, et al. Prolonged granulocyte colony stimulating factor use in glycogen storage disease type 1b associated with acute myeloid leukemia and with shortened telomere length. J Pediatr Hematol Oncol. 2018;35(1):45−51. https://doi.org/10.1080/08880018.2018.1440675.
  8. Goldstein JD, Pérol L, Zaragoza B, et al. Role of cytokines in thymus-versus peripherally derived-regulatory T cell differentiation and function. Front Immunol. 2013;4:155. https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00155.
  9. Jun HS, Weinstein DA, Lee YM, et al. Molecular mechanisms of neutrophil dysfunction in glycogen storage disease type Ib. Blood. 2014;123(18):2843−2853. https://doi.org/10.1182/blood-2013-05-502435.
  10. Jun HS, Lee YM, Cheung YY, et al. Lack of glucose recycling between endoplasmic reticulum and cytoplasm underlies cellular dysfunction in glucose-6-phosphatase-β-deficient neutrophils in a congenital neutropenia syndrome. Blood. 2010;116(15):2783−2792. https://doi.org/10.1182/blood-2009-12-258491.
  11. Dale D, Bolyard AA, Marrero T, et al. Neutropenia in glycogen storage disease Ib: outcomes for patients treated with granulocyte colony-stimulating factor. Curr Opin Hematol. 2019;26(1):16−21. https://doi.org/10.1097/MOH.0000000000000474.
  12. Kasahara M, Horikawa R, Sakamoto S, et al. Living donor liver transplantation for glycogen storage disease type Ib. Liver Transpl. 2009;15(12):1867–1871. https://doi.org/10.1002/lt.21929.
  13. Martin AP, Bartels M, Schreiber S, et al. Successful staged kidney and liver transplantation for glycogen storage disease type Ib: A case report. Transplant Proc. 2006;38(10):3615−3619. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.160.
  14. Mehyar LS, Abu-Arja R, Rangarajan HG, et al. Matched unrelated donor transplantation in glycogen storage disease type 1b patient corrects severe neutropenia and recurrent infections. Bone Marrow Transplantation. 2018;53(8):1076–1078. https://doi.org/10.1038/s41409-018-0147-z.
  15. Pierre G, Chakupurakal G, Mckiernan P, et al. Bone marrow transplantation in glycogen storage disease Type 1b. J Pediatr. 2008;152(2):286–288. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2007.09.031.
  16. Kitaura H, Zhou P, Kim HJ, et al. M-CSF mediates TNF-induced inflammatory osteolysis. J Clin Invest. 2005;115(12):3418−3427. https://doi.org/10.1172/JCI26132.
  17. Гимаев И.А., Щербина А.Ю. Современные взгляды на иммунопатологические аспекты и методы терапии гликогеновой болезни 1b типа // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. ― 2019. ― Т.98. ― №3. ― С. 253−256. https://doi.org/10.24110/0031-403X-2019-98-3-253-257.
  18. Лушникова Е.Ю. Анализ возможных клинических проявлений иммунологической дисфункции при гликогеновой болезни 1b типа // Сборник тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Медицинская весна-2020», 7–8 февраля 2020 г. ― М.: Изд-во ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», 2020. ― С. 11−13.
  19. Eyssonnaux C, Datta V, Cramer T, et al. HIF-1alpha expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes. J Clin Invest. 2005;115(7):1806–1815. https://doi.org/10.1172/JCI23865.
  20. Prasad R, Estrella J, Christodoulou J, et al. A third case of glycogen storage disease IB and giant cell tumour of the mandible: a disease association or iatrogenic complication of therapy. JIMD Rep. 2018;42:5−8. https://doi.org/10.1007/8904_2017_67.
  21. Mortellaro C, Garagiola U, Carbone V, et al. Unusual oral manifestations and evolution in glycogen storage disease type Ib. J Craniofac Surg. 2005;16(1):45−52. https://doi.org/10.1097/00001665-200501000-00010.
  22. Amaral FR, Carvalho VM, Fraga MG, et al. Oral giant cell granuloma in a patient with glycogen storage disease. Open Dent J. 2009;3:144–146. https://doi.org/10.2174/1874210600903010144.
  23. Pinsk M, Burzynski J, Yhap M, et al. Acute myelogenous leukemia and glycogen storage disease 1b. J Pediatr Hematol Oncol. 2002;24(9):756−758. https://doi.org/10.1097/00043426-200212000-00015.
  24. Melis D, Pivonello R, Parenti G, et al. Increased prevalence of thyroid autoimmunity and hypothyroidism in patients with glycogen storage disease Type I. J Pediatr. 2007;150(3):300–305. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2006.11.056.
  25. Melis D, Balivo F, Della Casa R, et al. Myasthenia gravis in a patient affected by glycogen storage disease type Ib: a further manifestation of an increased risk for autoimmune disorders? J Inherit Metab Dis. 2008;31(Suppl. 2):S227–S231. https://doi.org/10.1007/s10545-008-0810-4.
  26. De Rosa V, Galgani M, Porcellini A, et al. Glycolysis controls the induction of human regulatory T cells by modulating the expression of FOXP3 exon 2 splicing variants. Nat Immunol. 2015;16(11):1174−1184. https://doi.org/10.1038/ni.3269.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. Современные представления о патогенезе метаболических и неметаболических нарушений при ГБ1b

Скачать (202KB)
Метаданные

© ООО "Эко-Вектор", 2020


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 86505 от 11.12.2023 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80654 от 15.03.2021 г.